癫痫及偏头痛是神经科常见的两种慢性发作性神经系统疾病，中枢高兴奋性、高反应性状态是二者病理生理学的基础。癫痫和偏头痛均有皮层扩散性抑制（CSD）、离子通道异常等发病机制，同时具有发作性、刻板性等临床特征，二者经常共患且在治疗上存在共通之处，例如多种抗癫痫药物（AEDs）可用于预防偏头痛的发作。为了增进神经科医生对偏头痛与癫痫共病的理解，神经时讯邀请了山西医科大学第二医院的冯鹏教授，从流行病学、发病机制、诊断和治疗等多个角度，对癫痫与偏头痛共病进行分享，期待能够为各位医生的临床实践提供助益。

癫痫和偏头痛的关系

癫痫共患偏头痛的诊断应同时符合癫痫诊断和偏头痛诊断。若癫痫患者的偏头痛发作>72 h，可诊断为癫痫合并偏头痛持续状态。

偏头痛诊断包括6种类型，分别是无先兆偏头痛、有先兆偏头痛、慢性偏头痛、偏头痛并发症、很可能的偏头痛、可能与偏头痛相关的周期综合征。

其中无先兆偏头痛指反复头痛，持续4~72 h。典型头痛表现为单侧、搏动性、中重度头痛，日常体力活动可加重，伴呕吐和/或畏光、畏声。具体的诊断标准如下：（1）符合（2）~（4）标准的头痛，发作至少5次。（2）头痛发作持续4~72 h（未治疗或治疗效果不佳）。（3）至少符合下列4项中的2项：①单侧。②搏动性。③中重度头痛。④日常体力活动加重头痛或因头痛而避免日常活动（如：行走或上楼梯)。（4）发作过程中，至少符合下列2项中的1项：①恶心和/或呕吐。②畏光和畏声。（5）不能用《国际头痛疾病分类第3版》（ICHD-3）中的其他诊断更好地解释。

如果符合“无先兆偏头痛”的其他诊断标准，但发作次数<5次，可诊断为“很可能的无先兆偏头痛”。发作过程中入睡，醒后头痛消失，则头痛持续时间按醒来时估算。对于儿童和青少年（<18岁）发作时间为2~72 h（儿童未治疗而持续时间<2 h则不足以诊断偏头痛）。

有先兆偏头痛指反复发作，持续数分钟，逐渐出现的单侧可完全恢复的视觉、感觉或其他中枢神经系统症状，通常随之出现头痛和偏头痛相关症状。其具体诊断标准如下：（1）至少有2次发作符合（2）和（3）。（2）至少有1个可完全恢复的先兆症状， 先兆症状包括视觉、感觉、言语和/或语言、运动、脑、 视网膜。（3）至少符合下列6项中的3项：①至少有1个先兆持续超过5 min。②2个或更多的症状连续发生。③每个独立先兆症状持续5~60 min。④至少有1个先兆是单侧的。⑤至少有1个先兆是阳性的。⑥与先兆伴发或在先兆出现60 min内出现头痛。（4）不能用ICHD-3中的其他诊断更好地解释。

慢性偏头痛、偏头痛并发症、很可能的偏头痛、可能与偏头痛相关的周期综合征的诊断在ICHD-3中都有详细的阐述。

目前国内外尚无针对性的文件指导癫痫共患偏头痛的分类。国际头痛协会发布的ICHD-3中介绍了3种与癫痫相关的头痛疾病类型：偏头痛先兆诱发的痫样发作（偏头痛癫痫）、癫痫发作期头痛和痫性发作后头痛（表1），临床上也可根据头痛症状在癫痫病程中的发生时间进行分类（图1）。

表1 与癫痫共患相关头痛类型及诊断标准（ICHD-3）

图1 头痛症状在癫痫病程中的发生时间

共病机制

19世纪中叶，人们观察到偏头痛和癫痫之间存在着各种关联，但到1980年，研究者才真正开始致力于寻找共同的致病机制。经过多年的研究，人们发现偏头痛与癫痫并非只是存在单一的因果关系，而是“同根相生，同病相‘联’”。

癫痫与偏头痛的共病机制复杂，目前研究界形成的共识包括以下可能机制：遗传因素、离子通道障碍、神经递质失衡、CSD以及神经超兴奋性，下文将为大家一一阐述。

1.遗传因素：偏头痛与癫痫在遗传因素上存在明显的联系，首先在家族性偏瘫型偏头痛（FHM）患者中观察到，FHM是一种罕见的常染色体显性遗传的偏头痛先兆亚型，主要由CACNA1A（FHM1）、ATP1A2（FHM2）和SCN1A（FHM3）三个基因突变引起，这三个基因都编码离子转运体（通道蛋白）。此后发现这三种基因突变也会出现某些特殊类型癫痫患者的体内，同样的现象也出现在另外两个基因（PRRT2和SLC1A3）突变中。

2.离子通道障碍：值得注意的是，上述提到的几个癫痫及偏头痛共病相关的突变遗传基因，均编码神经元上离子通道蛋白，导致离子通道蛋白表达异常，并进而影响神经元细胞膜上的离子通道功能而影响神经元胞内外的离子浓度梯度，最终促进癫痫或偏头痛的发生。以SCN1A（FHM3）为例，Lemaire等的实验显示，FHM3突变会导致钾的积累，而在致痫突变的情况下，伽马氨基丁酸（GABA）能神经元的去极化阻断被促进。这两种效应都可以导致锥体神经元的过度兴奋，在偏头痛状态下诱导GABA能神经元和锥体神经元的去极化阻断，从而导致CSD的发生。

二者共病机制之一为离子通道障碍的另一个佐证就是，在偏头痛与癫痫的药物治疗中起重要作用的AEDs，其药理靶点包括调节离子通道功能的钠通道、钙通道、钠/钾ATP酶，抑制兴奋性氨基酸的谷氨酸，增强抑制性氨基酸的GABA等。

3.神经递质失衡：人体脑内递质主要分为谷氨酸（Glu）为代表的兴奋性递质和以GABA为代表的抑制性递质，二者共同维持着神经系统的平衡。然而，GABA与Glu之间的失衡，尤其是在某些特殊疾病状况下Glu处于相对优势可能会导致神经元过度兴奋，进而触发偏头痛和癫痫的发作。例如在偏头痛的发病机制中，Glu扮演着关键角色，其水平的升高会引发神经元的过度兴奋状态，从而导致偏头痛发生。另一方面，癫痫中，不但发现Glu水平增加，甚至出现GABA传递功能受损或水平下降，加剧神经元的超兴奋性，导致超同步放电可能性增加，这被认为是癫痫发病的一个重要机制。

4.CSD：CSD是一种神经元活动的抑制现象，它在偏头痛先兆发作中扮演着关键角色。作为偏头痛的主要病理生理机制之一，CSD的特征在于神经元高度兴奋性之后发生的去极化阻滞，进而导致了神经元的持久性抑制。在此过程中，胶质细胞被激活并释放Glu，Glu激活三叉神经血管系统使之释放CGRP、P物质等疼痛介质，进而引发偏头痛。

有趣的是，CSD这一现象最早于1944年由巴西神经科学家Leao发现于癫痫模型，但目前研究最多的却是偏头痛领域，其在癫痫发病机制中的研究所展示的病理生理意义存在一定争议，比如有的研究认为CSD是癫痫发作过程中或发作之后，机体触发的内在保护机制，也就是对抗癫痫发作的反馈机制，因此其触发阈值在癫痫中远高于偏头痛中，当一次癫痫发作触发CSD后，可能进而触发一次偏头痛样发作，因此CSD应该是癫痫与偏头痛共病最为核心的机制。此外，目前证实其与其他各种疾病或脑损伤有关，如卒中、蛛网膜下腔出血、颅内出血等。

5.神经超兴奋性：长久以来，癫痫和偏头痛研究者均认为神经超兴奋性是贯穿二者发生、发展过程始终的主要机制，超兴奋性的发生可能是相同的遗传和环境因素（压力、睡眠障碍、激素水平等）相互作用触发，以离子通道障碍导致的神经电活动异常兴奋作为基础，神经递质失衡（主要是兴奋性氨基酸优势）加剧神经超兴奋性的发展，并影响CSD的易感性。

AEDs在共病管理中的应用

上述共病机制研究最大的意义在于抗癫痫药物（AEDs）的应用，我们知道，1857年现代意义上第一个合成的具有广谱抗癫痫、镇静作用的药物——溴化物被发现，此后经历了超过150年的研发史，目前广泛应用于临床的AEDs包括三个代次、数十种类，例如苯巴比妥、卡马西平、丙戊酸钠、乙琥胺、左乙拉西坦、加巴喷丁、拉莫三嗪、托吡酯、拉考酰胺等，虽然品类众多，但AEDs药物的作用机理主要包括以下几个靶点：降低神经元的兴奋性、调节离子通道功能、抑制兴奋性氨基酸递质、兴奋抑制性氨基酸递质等，这些靶点几乎完美契合偏头痛和癫痫共病机制，因此，AEDs成为二者共病管理中最核心、最重要的策略之一。

AEDs对于癫痫类疾病的治疗价值不言而喻，然而借助其多靶点作用，AEDs还可以减少偏头痛发作的频率，降低严重程度和缩短持续时间，提高患者生活质量。尤其对于偏头痛的预防治疗发挥了巨大作用

偏头痛的治疗主要包括急性期（发作期）治疗和预防治疗两类，其中急性期治疗目的为快速、持续镇痛，减少头痛再发生，恢复患者的正常生活状态。常用的治疗药物包括非处方药和处方药，按照作用机制分类，包括非甾体抗炎药（NSAIDs）、曲坦类、麦角胺类等。

当偏头痛患者存在以下情况应考虑预防性药物治疗：①患者的生活质量、工作和学业严重受损（需根据患者本人判断）；②每月发作频率2次以上；③急性期药物治疗无效或患者无法耐受；④存在频繁、长时间或令患者极度不适的先兆，或为偏头痛性脑梗死、偏瘫性偏头痛、伴有脑干先兆偏头痛亚型等；⑤连续2个月，每月使用急性期治疗6～8次以上；⑥偏头痛发作持续72 h以上等。

偏头痛预防性治疗药物信息可参考表2，多数需要服用3~4周才能获得特定剂量的治疗反应。其中，临床上常用的丙戊酸钠和托吡酯是国外指南推荐预防偏头痛的一线用药，疗效确切且具有良好的耐受性，因此建议优先选择这两种AEDs治疗癫痫共患偏头痛患者，二者口服用于偏头痛预防的剂量范围如下：丙戊酸钠为500～1800 mg/d，托吡酯为25～100 mg/d，临床可根据患者情况，酌情调整剂量和进行个体化治疗。此外，三环类抗抑郁药如阿米替林可能诱发癫痫，在癫痫共患偏头痛患者中应谨慎使用。

表2 成人偏头痛预防性治疗药物

值得注意的是，AEDs虽然因其具有多靶点作用，对于偏头痛和癫痫的临床应用价值较高，但也要关注其不良反应，做到有效性、安全性、必要性三者兼顾，起始应用严格遵循单药低剂量，并且根据患者特质（年龄、性别、生育潜力等）以及共病类型综合考量、优化用药。

小结

在5~60岁的人群中，偏头痛和癫痫是造成疾病负担最重的两种疾病。这两种疾病具有明显的共病特征。共病的机制复杂，包括遗传易感性、离子通道障碍、CSD、递质失衡以及神经元过度兴奋等多种病理生理机制，并且这些机制之间相互作用。其中，CSD被认为是连接这两种疾病最重要的环节。在偏头痛和癫痫共病的管理中，AEDs扮演着至关重要的角色。为了应对这一沉重的疾病负担，亟需进一步规范共病管理并制定相关的共识指南。

冯鹏 教授

山西医科大学第二医院

医学博士，山西医科大学第二医院神经内科，副主任医师，硕士生导师，山西省“三晋英才”支持计划项目青年拔尖人才，山西省“四个一批”创新人才医学科技青年英才。

中国卒中学会头痛分会委员，中国研究型医院学会头痛及感觉障碍专业委员会委员，山西省卒中学会青年理事会常委，山西省医师协会神经内科医师分会常委，山西省老年医学学会慢病管理分会副会长，山西老年学及老年健康学会心脑血管病专委会常委，山西省医师协会神经内科医师分会头痛及感觉障碍专委会总干事。

审稿专家｜冯鹏

编辑｜程文丽

审核｜于丽水