期刊 |Journal of Medicinal Chemistry
链接 |https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.4c00526
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背景介绍
癌症是一种高度威胁人类健康的疾病，其核心特征之一是细胞不受控制的增殖。增殖细胞核抗原（PCNA）是一种关键蛋白，在细胞增殖、DNA修复和复制等过程中发挥重要作用，同时也是广泛使用的生物标志物和治疗靶点。然而，由于PCNA缺乏已知的内源性小分子调节剂和可识别的配体结合位点，其结构特征使得传统小分子靶点的发现面临挑战，因此PCNA长期以来被认为是“不可成药”的靶点。近年来，随着一些针对PCNA的候选药物的出现，如ATX-101和AOH1996进入癌症治疗的I期临床试验，PCNA作为药物靶点的研究取得了突破性进展，引发了学术界和工业界的广泛关注。
02
成果简介
本文探讨了小分子PCNA抑制剂在癌症治疗中的应用，涵盖了PCNA的功能、其与癌症的关系、小分子抑制剂的结构修饰以及发现策略。PCNA在癌症发展中扮演多重角色，包括调节细胞增殖、DNA修复和复制等。尽管PCNA在肿瘤学中具有重要意义，但由于缺乏内源性小分子调节剂和可识别的配体结合位点，它一直被认为是“不可成药”的。然而，最近的研究发现了一些有前景的PCNA靶向候选药物，如ATX-101和AOH1996，它们已进入I期临床试验，显示出良好的安全性和抗癌活性。这些突破为PCNA作为药物靶点提供了新的证据，并为癌症治疗提供了新的方向和希望。
03
图文概览
图1. PCNA的结构域结构和三维结构模型
(A) PCNA结构域结构的示意图，其中CL（中心环）、IDCL（结构域连接环）、CD（癌 症特异性区域）、BL（背面环）和C（C末端）等结构域用不同颜色标注；
(B) PCNA单体的三维结构模型，展示了各个结构域的位置和相互连接关系；
(C) 和(D) 分别从正面和侧面展示了PCNA三聚体的组织结构；
(E) 从侧面旋转90°后观察到的结构。
1）
T2AA及其衍生物的发现
通过对S-T2AA骨架（具有酰胺取代基）进行SAR分析，发现右侧酰胺片段可容纳多种取代基，包括烷基、甲磺酰胺基和六元杂环（见图2A）。此外，对酰胺侧链长度的修饰表明，侧链长度为一个碳原子（n=1）时活性zui 佳。对于左侧苯环，碘取代和非甲氧基化形式保持了强大的抑制活性。在这一系列化合物中，化合物45的抑制活性zui 强，其IC50值为1.9µM，Ki值为0.183µM。
图2. S-T2AA衍生物的SAR分析以及化合物45与PCNA的结合模式
(A)酰胺取代的S-T2AA衍生物的SAR分析
(B)化合物45和S-T2AA与PCNA PIP-box腔的结合
(C)化合物45与PCNA的分子对接图
2）
AOH1160及其衍生物的开发
AOH系列化合物结构位点的修饰表明，用萘环取代右侧芳环是zui佳的，而引入杂原子N会降低抑制活性(图3)。其次，当n = 0时，中心接头链长是理想的，并且接头上的R1基团作为小基团或氢进一步增强了抑制活性。此外，将A环的氨基连接到左侧B环的邻位有利于保持活性。当A环为苯环，R2为间甲氧基，R3为氢时，抑制活性显著提高。通过SAR分析，AOH1996被鉴定为保持高PCNA抑制活性的代表性化合物。
图3. AOH系列化合物的SAR分析
图4. AOH1160类似物与PCNA的相互作用
(A) 三个AOH1160-1LE分子结合到PIP-box空腔;
(B) 描绘为球体的AOH1996-1LE有效地结合在每个PCNA环状亚基的PIP-box内核附近。
(C) PCNA:AOH-1160-1LE和PCNA:AOH1996-1LE复合体的叠加图；(D) PCNA:T3和PCNA:AOH1160-1LE复合体的叠加图。
04
结果讨论
PCNA作为癌症治疗的靶点具有巨大的潜力，通过分析PCNA的结构和功能，以及其在细胞增殖、DNA修复和细胞周期调控中的关键作用，研究人员发现抑制PCNA的功能可以有效抑制癌细胞的增殖和DNA修复能力，从而增强癌细胞对治疗的敏感性。特别是，ATX-101和AOH1996这两种进入临床试验的小分子抑制剂的成功，为PCNA作为药物靶点提供了有力的证据。
结构解析技术在这些研究中发挥了关键作用，通过解析PCNA的三维结构和与抑制剂的结合模式，为药物设计提供了重要的理论基础。
