【CMT&CHTV 文献精粹】
导语：一项突破性的研究揭开了甲状腺激素与心脏节律之间的神秘联系。本文深入解读了这项研究，深入挖掘了甲状腺激素抵抗性综合征（RTHα）对心脏功能调控的影响。通过精心设计的临床观察与动物模型实验，研究者们不仅为RTHα综合征的心脏表型描绘了细致的分子图谱，还为解读心脏与甲状腺激素相互作用的复杂性提供了前所未有的视角。
甲状腺激素对心率、心肌收缩力、心肌细胞生长和心血管系统的血管张力等具有显著影响，甲状腺功能异常则可能导致心脏功能障碍，如心律失常、心力衰竭等。然而，甲状腺激素抵抗性（RTHα）综合征的研究仍然处于起步阶段，甲状腺激素如何通过其在心脏中的特异性受体，即甲状腺激素受体alpha（TRα1）调控心脏功能等关键问题仍未得到解答。此外，RTHα综合征中心脏功能如何调整以适应这种甲状腺激素信号传导的抵抗性，也是临床当前面临的主要挑战之一。
2023年6月，《Nature Communications》杂志发表了一篇题为《Resistance to thyroid hormone induced tachycardia in RTHα syndrome》的文章，通过对RTHα综合征患者的心脏功能进行系统性评估，揭示了RTHα患者的心脏对甲状腺激素的反应特性，以及RTHα患者心脏如何适应这种甲状腺激素抵抗性的机制，为临床理解RTHα综合征中的心脏功能提供了新的视角。
研究方法
本研究是一项结合临床观察与动物模型实验的研究，旨在探索RTHα患者心脏节律的调控机制及其与甲状腺激素信号通路的关系。在临床部分，研究团队对确诊的RTHα患者进行了细致的高剂量甲状腺激素治疗，并利用高精度心率监测设备，详细记录了治疗前后患者的静息心率变化，同时采用间接量热法评估了代谢效应。在动物模型方面，研究者培育了携带TRα1突变的雄性小鼠，并通过无线遥测技术监测了小鼠在不同环境温度下的心率和活动水平、通过药物干预阻断自主神经系统对心率的影响评估甲状腺激素的直接作用，以及转录组学和DNA甲基化分析，以探究心脏基因表达和表观遗传调控的变化。
研究结论
甲状腺激素抵抗与心脏节律调控
研究发现，甲状腺激素抵抗（RTHα）综合征患者在接受高剂量甲状腺激素治疗后，并未出现预期的心动过速现象。其中，三名RTHα患者在RTHα患者的平均心率为72次/分钟，治疗后平均心率为70次/分钟，前后相比无显著变化。此外，常规甲亢患者的平均心率治疗前为78次/分钟，治疗后显著升高至92次/分钟。这一结果显著低于甲亢患者，表明RTHα患者心脏对甲状腺激素的反应存在显著差异。
图1：a. RTHα患者24小时心率概况（红色：基线；浅红色：经甲状腺素T4治疗；黑色：甲状腺功能亢进症患者）；b. RTHα患者在基线、经T4治疗后和甲亢患者24小时（左图）以及白天和夜间（右图）的心率概况。
动物模型中的心脏功能研究
在TRα1突变的雄性小鼠模型中，研究者通过无线遥测技术监测心率，发现在22°C环境下，TRα1+m小鼠的平均心率为450次/分钟，显著低于野生型小鼠的500次/分钟。在30°C环境下，这种差异更为明显，TRα1+m小鼠的平均心率为400次/分钟，而野生型小鼠为500次/分钟。即使在母体甲状腺激素水平较高的情况下，这些小鼠的心率也未出现预期的增快。
图2：c、d. 在22°C和30°C环境下，带TRα1突变的雄性小鼠（红色）和野生型对照组小鼠（黑色）连续三天的心率变化；e、f. 在22°C和30°C环境下de 平均心率和心率分布。
心脏基因表达的转录组分析
转录组分析揭示了在TRα1突变小鼠中，甲状腺激素依赖性的起搏通道基因Hcn2和Hcn4得到了上调，但同时发现多个控制心率的离子通道基因表达出现了不可逆的降低。其中，与野生型小鼠相比，TRα1+m小鼠的Kcnh2基因表达水平降低了约30%，Ryr2基因表达水平降低了约20%。
图3：a. 在30°C环境下，TRα1+m（红色）和野生型对照（蓝色）小鼠心脏的三维主成分（三角形：经T3处理；圆形：无T3处理）；b. 不同条件下基因表达变化的数量；c. 肌球蛋白重链7和6，以及超极化激活的环核苷酸门控通道2和4的表达情况。
妊娠期甲状腺激素对心脏基因表达的长期影响
研究发现，通过在妊娠期间对母鼠进行甲状腺激素治疗，可以显著恢复TRα1+m小鼠中离子通道基因的表达和DNA甲基化模式。具体来说，母体T3治疗后，Ryr2基因的表达水平得到了恢复，同时，Ryr2基因体内的特定CpG位点的甲基化水平也得到了逆转。
心脏功能与DNA甲基化的关联
进一步的DNA甲基化分析表明，TRα1突变小鼠中特定基因的甲基化模式与野生型小鼠存在显著差异，而母体甲状腺激素治疗能够逆转这些差异。结果显示，TRα1+m小鼠中Ryr2基因的特定CpG位点的甲基化水平比野生型小鼠高约15%，而经母体T3治疗后这种增加被逆转至接近野生型水平。这表明，心脏功能的调控可能与基因表达的表观遗传修饰有关。
总结
本研究揭示了RTHα综合征中心脏对甲状腺激素的独特反应模式，以及这种反应是如何通过心脏特异性受体TRα1介导的。研究不仅为理解RTHα综合征的心脏表型提供了分子层面的见解，也为未来的治疗策略提供了新的视角。特别是在心脏保护和心率控制方面，这项研究强调了在RTHα治疗中可能不必过分担忧甲状腺激素引起的心动过速风险，同时也提示了在治疗过程中需要对患者进行密切监测，以避免潜在的心脏并发症。
参考文献：
Dore R, Watson L, Hollidge S, et al. Resistance to thyroid hormone induced tachycardia in RTHα syndrome[J]. Nat Commun. 2023, 14(1):3312. doi: 10.1038/s41467-023-38960-1.
编辑：连翘
二审：清扬
三审：碧泉
排版：半夏
