编者按：在近期召开的巴黎2025 EASL肝癌峰会上，由全球肝癌领域权威专家、美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心Ghassan Abou-Alfa教授主导的HIMALAYA研究5年随访数据震撼发布，再次引起了全球肝癌治疗领域的广泛关注。该研究揭示了一线双免组合疗法在提升不可切除肝细胞癌患者生存率方面的卓越表现，中位总体生存期达16.43个月，5年生存率接近20%，这一显著进步为肝癌治疗带来了新的希望。本刊特邀请Ghassan Abou-Alfa教授携手我国知名肝癌学者、中国人民解放军东部战区总医院刘秀峰教授共同做客“巅峰对话”栏目，对HIMALAYA研究数据进行了深入解读，并提出了针对未来肝癌治疗策略的优化建议，为全球肝癌患者带来了更多生存获益的可能性。
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01
《国际肝病》
Abou-Alfa教授您好，非常荣幸能够邀请您为我们带来关于HIMALAYA研究5年随访数据的精彩分享。能否请您分享一下在HIMALAYA研究后期随访中有哪些关键发现？这些研究成果又将如何影响我们当前的肝癌治疗策略，为未来的临床实践指明方向？
Ghassan Abou-Alfa 教授
美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心
我们深感荣幸能在此次会议上，再次为大家呈现HIMALAYA研究的5年随访数据。总体而言，此次更新的内容与我们在2024年9月巴塞罗那欧洲肿瘤医学会（ESMO）年会上分享的信息保持高度一致，即替西木单抗联合度伐利尤单抗的组合疗法（我们现称之为STRIDE方案）进一步提升了患者的生存率。
众所周知，评估检查点抑制剂的生存效益，不能仅局限于中位总体生存（OS）这一指标。当然，这方面的数据确实令人鼓舞：STRIDE方案的中位OS达到了16.43个月，显著优于对照组索拉非尼的13.77个月。然而，里程碑分析对于实时掌握每位患者的病情进展同样至关重要。通过5年随访，我们观察到了生存曲线上的“拖尾效应”，即STRIDE方案与索拉非尼之间的生存差异在逐渐拉大。数据显示，STRIDE方案的5年生存率接近20%，而索拉非尼仅为9%。换言之，每5例患者中，就有1例在5年后依然存活。值得强调的是，这一显著进步仅仅是在单次给予替西木单抗（抗CTLA-4）后取得的，实在令人惊叹。
此外，我们此次展示的数据也很好地回答了大家关心的一个问题：患者接受治疗后的预后如何？他们在后续治疗中的疗效又如何？数据显示，仅有6%接受STRIDE方案的患者后续接受了免疫治疗，而在索拉非尼组中，这一比例高达25%。另一方面，在STRIDE方案治疗后，接受酪氨酸激酶抑制剂（TKI）序贯治疗的患者比例有所上升，这是合乎情理的。然而，与索拉非尼组的29%相比，STRIDE方案组中有39%的患者随后接受了TKI治疗，这一比例仍然较高，值得进一步探讨。
在分析这些数据时，方法至关重要。大家可能还记得，我在2022年ASCO胃肠道肿瘤学会（ASCO GI）年会上首次展示HIMALAYA研究数据时曾提到，该疗法的无进展生存期（PFS）并不理想。我当时提出，这可能并不重要。但现在我们知道，如果观察患者从STRIDE方案或索拉非尼治疗开始到疾病进展的时间（TTP），因为大约50%的患者会出现疾病进展，按照研究设计让他们继续接受同一治疗，同时我们也测量了他们首次接受其他后续治疗的时间或死亡时间（TFST）。
令人印象深刻的是，当我们观察TFST时，发现了一个明显的差异：由此一来，两组的PFS不再相似，而是STRIDE方案组为8.5个月，索拉非尼组为7个月。有趣的是，我们现在可以对此进行深入分析。仅考虑接受STRIDE方案治疗且未接受其他任何治疗的患者，其中位OS约为11个月，而索拉非尼组为8个月。而当我们考虑后续治疗后，STRIDE方案组的OS延长至27个月，索拉非尼组则为20个月。此外，我们还进行了一项剔除TFST患者后的分析，结果令人惊叹：STRIDE方案组的中位生存期为22.3个月，而索拉非尼组仅为15个月。因此，我们得出非常明确的结论：一线首选使用检查点抑制剂至关重要，双免组合的STRIDE方案也同样重要。
此外，我们还观察到了令人惊叹的应答深度。即使对于那些肿瘤缩小超过80%的患者，他们也只是存活了下来，并未达到完全治愈。这里需要公平地指出，我们无法与其他方案进行直接比较，因为我们没有进行这些对比研究。但请记住，HIMALAYA方案仍然是唯一一个真正给出5年生存率的方案；是唯一一个显示出一线首选使用检查点抑制剂至关重要的方案；也是第一个通过评估TFST（而非PFS）来预测生存率改善的方案。
展望未来，毫无疑问，我们预计将会有更多的治疗方案涌现。我们已经与中国的同事以及欧洲和美国的同行展开了紧密合作。其中，我非常荣幸能与中国复旦大学附属中山医院的周俭教授共同主持GEMINI研究。当然，未来还会有更多的合作发生，比如ARTEMIDE研究等。因此，这里充满了无限机遇。我们应该携手并进，确保这些研究能够顺利进行，并共同庆祝这些成果。
最后，我想以一个问题作为结束：为什么肝癌治疗如此重要？在中国，肝细胞癌的高发主要与乙型肝炎的流行密切相关，这是长期以来公认的病因之一。然而，值得注意的是，近年来在西半球，肝细胞癌的发病率也呈现出上升趋势，这背后的原因则更为复杂。随着生活方式的改变，肥胖和糖尿病等代谢性疾病的发病率急剧上升，这些疾病与代谢相关脂肪性肝炎（MASH）的发展紧密相连。MASH作为一种新兴的肝细胞癌风险因素，正逐渐在全球范围内凸显其重要性。因此，面对肝细胞癌这一全球性的健康挑战，我们必须深刻认识到其病因的多样性和复杂性，以及不同地区间病因谱的差异。唯有通过国际合作，共同加强基础研究、临床诊疗技术的研发以及公共健康教育的普及，我们才能有效地应对肝细胞癌的威胁，确保每一个人都能获得及时、有效的医疗护理，从而减轻这一疾病给全球公共卫生带来的沉重负担。
Prof. Ghassan Abou-Alfa: Well, thank you very much, everybody, and welcome from Paris at the EASL meeting. It's a great delight that we're able to again at the Liver Cancer Summit present further data on the HIMALAYA study.
Now the update is, again, what we spoke about before in September at the ESMO in Barcelona. The combination of Tremelimumab plus Durvalumab has led to further improvement in survival.
As we all know, survival for the checkpoint inhibitors should not be based on the median survival only. Of course, this was positive, median survival of 16.43 months in favor of the Tremelimumab-Durvalumab, that now we call the STRIDE regimen, versus Sorafenib, 13.77 months. However, the landmark analyses are very critical to check at every time how things are evolving for one patient or the other. Because, for example, we see, and what we call the long tails of the curve, further separation of the Tremelimumab-Durvalumab and the Sorafenib has been noted, enough that we probably, for the first time ever, have five-year survival data. The five-year survival data has shown that the survival is close to 20% for the STRIDE regimen or Tremelimumab-Durvalumab versus 9% for Sorafenib. So, in other words, in simple terms, one out of five patients are still alive after five years. And please, please remember, this is after only one single dose of Tremelimumab (anti-CTLA-4). Incredible that we're able to achieve that much of an improvement after five years.
What we saw and what we presented today at the EASL Liver Cancer Summit here in Paris is, okay, it's a fair question. Everybody asks us, like what happened next, what did patients get at the next therapy? We showed all that data. If anything, we have shown that, yes, only a limited number of patients who were on the STRIDE regimen, Tremelimumab-Durvalumab, did receive immunotherapy, only 6%. While on the Sorafenib, 25%, one quarter of them, one out of four, did receive immunotherapy.
On the other hand, yes, a slight improvement in regard to an increase in the value of sequencing tyrosine kinase inhibitors (TKIs) after the STRIDE regimen. Makes sense. Versus another high number, however, 39% for the STRIDE regimen received TKI afterwards versus 29% for Sorafenib as well.
Now, very important how to analyze all of this. We had a great exercise that we are very proud of. If you recall from the first time I presented the data on the HIMALAYA study back at GI ASCO in 2022, we can see clearly here that the PFS did not fare well for the therapy, and I made an argument at that time that probably did not really matter much. But now we know that if you look at the timing from the time patients progressed on Tremelimumab-Durvalumab or Sorafenib, because as we know, about 50% of the patients did progress on disease, but we kept them on the same therapy. The investigator kept them on the same therapy, and as such, we measured from the time they changed therapy to something else. And that something else could have been any of those things that I just mentioned.
Impressively, by that time, when we look at the time to first subsequent therapy, we can see a clear split where now, instead of almost equal between PFS of the new arm, we see 8.5 months for the STRIDE regimen versus 7 months for Sorafenib. And interestingly, this now can be dissected. Now we go back to the survival. The survival case where the patient never got any other therapy besides the STRIDE regimen, the median survival is about 11 months compared to 8 months for Sorafenib. The minute we put the subsequent therapy, we see a 27-month versus 20-month for Sorafenib.
We still owe you one more exercise. We owe it to ourselves. If we now censor the patient initiating subsequent therapy, we end up with an incredible number, 22.3 months for the STRIDE regimen versus 15 months for Sorafenib. So clearly, the conclusions that we presented today were: that it matters that you get the checkpoint inhibitors first. It matters that actually the checkpoint inhibitors that you're going to use are the combination of the STRIDE regimen.
And if anything, add to this, we also saw an incredible depth of response where the patients really had clearly not reached, we just survived even for those who received more than 80% shrinkage of the tumors.
Now... I cannot compare to other regimens to be fair because we did not compare those, but remember we still stand out with the HIMALAYA regimen as the only regimen that really has shown five-year survival, the only one that has shown that it matters that checkpoint inhibitors are used first, and the first one that has shown that you can really depend on the evaluation of the time to first change of treatment rather than the PFS and still translate into improvement in survival.
Now where will this take us? No doubt that we anticipate there will be more therapies coming on. By all means, we already have been involved with colleagues both in China as well as in Europe and the US, and among which I’m proud to really co-chair with Prof. Jian Zhou from Zhongshan Hospital in Shanghai the GEMINI study. And of course, there'll be more things coming, the ARTEMIDE study, etc. So there's a lot of opportunities here. We should definitely hang out together to make sure that it happens and we celebrate it all together.
And I finish with one question. Why is this important? Because as we know, sadly, HCC remains very common in China. HCC, sadly, is also becoming more common in the Western Hemisphere. Why is that? Because theic cause was hepatitis B in China and in Asia as well as in sub-Saharan Africa. But now we know that very clearly, morbid obesity that leads to metabolic dysfunction-associated steatohepatitis (MASH) is evolving further because of the change in lifestyle habits that we all have. Morbid obesity and diabetes are on the rise, and as such, we have more HCC. Well, that's why we really have to work together, all together, and make sure that we enhance access to care for everybody.
02
《国际肝病》
非常感谢Ghassan Abou-Alfa教授的精彩分享和解读。同时，我们也邀请刘秀峰教授谈一谈该项研究带来的长期生存获益对于当前的肝癌系统治疗策略有何重要影响？
刘秀峰 教授
中国人民解放军东部战区总医院
作为一位专注于肝癌肿瘤内科的医生，我亲眼见证了自2019年以来免疫治疗，尤其是免疫联合疗法在中晚期肝细胞癌系统治疗领域的迅猛进展。Ghassan Abou-Alfa教授在喜马拉雅研究中报告的五年随访结果，对我而言，具有非同寻常的意义，这种意义超越了以往任何单一治疗手段所带来的突破。
与此相呼应的是在2025年的ASCO GI会议上，CheckMate-9DW研究（“ O+Y ”方案）的长期随访数据得以公布。我们发现，双免治疗在总生存曲线上展现出的拖尾效应尤为显著，相较于靶免治疗，其优势更为突出。对于不可切除的晚期肝细胞癌患者而言，这种长期生存的实现无疑具有里程碑式的意义和价值。
从我国2030年“健康中国”的战略目标来看，晚期肝癌的治疗已经取得了令人瞩目的成就。过去，乙肝相关肝癌患者的总生存期能超过12个月就已属难得，而今，免疫治疗的出现让我们看到了突破两年总生存期的希望，更有少数病例在五年随访时依然健在，这无疑是巨大的进步。
然而，在我国临床实践中，一线治疗更多采用的是靶免联合方案。作为中国的医疗专家，我们期待这样的靶免治疗不仅能带来预期的疗效，还能产生一些非预期的转化，为后续的总生存期延长提供更多助力。无论是STRIDE方案还是“O+Y”方案，都只是我们系统治疗体系中的一部分，但它们却有可能为患者带来长期的生存获益。对于那些治疗有应答或疾病稳定的患者，这样的长期生存或许意味着我们不必过于积极地采取转化治疗或创伤较大的治疗策略。
尽管我们的研究中并未直接涉及与局部根治性治疗（LRT）相关的学科，但这些免疫联合方案无疑为我们的多学科诊疗（MDT）模式增添了一份重要的筹码。这份筹码就是：对于那些治疗有应答的患者，我们或许可以采取更为保守的“等待和观察”策略，因为他们的生存期已经得到了显著延长。这是我对当前治疗趋势的理解，谢谢。
03
《国际肝病》
对于未来如何根据患者的治疗反应和疾病进展来优化治疗策略，特别是免疫疗法的应用，您有哪些建议？
刘秀峰 教授
中国人民解放军东部战区总医院
在肝癌病例的处理上，东西方之间存在一些显著的差异，尤其是在多学科团队建设的方面。我们经常会遇到两种极端的病例：一种是治疗应答者（Responder），另一种是治疗无应答者（Non-responder）。对于那些获得显著疗效的治疗应答者病例，大家自然欢呼雀跃，多个学科团队也跃跃欲试，希望进一步提高患者生存。具体来说，对于那些疗效显著且肝功能良好的病例，我们可以邀请更多学科的专家参与治疗，有更多的机会去探索和创新。目前，我们已经采用了一些新的治疗方案，如STRIDE方案或“O+Y”方案，并且未来还可能在双免治疗的基础上再加上一个小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。这种治疗方案的最终效果会如何？这仍然是一个需要不断优化和探索的过程。
但与此同时，我们也必须正视治疗方案的另一面，即疾病进展的问题。当疾病出现进展时，我们可能需要调整治疗方案。特别是那些在初始治疗阶段就采用双免方案的患者，他们的疾病进展模式可能与采用其他方案的患者有所不同，因此我们需要分层讨论并优化治疗方案。
Ghassan Abou-Alfa教授在今年的报告中，对喜马拉雅研究的后续治疗进行了分析，并提到了SAT（Subsequent Anti-Cancer Therapy，后续抗癌治疗）的概念，并给出了另一个统计学方法或终点指标——TFST（The Time to First Subsequent Treatment or Death，首次后续治疗或死亡时间）。Ghassan Abou-Alfa教授是全球领先的PI，他在该领域深耕多年，其研究成果值得我们认真学习和领悟。
双免治疗的持续有效对OS产生持续贡献，这在二线或SAT后线治疗中是否会有同样显著的影响？这是一个值得我们深入思考的问题。如果我们正在研究一个二线治疗的系统治疗方案，那么我们必须充分考虑患者之前接受的治疗方案。如果患者之前接受的是STRIDE方案，那么再进行二线治疗可能会面临更大的挑战。而如果患者之前接受的是索拉非尼方案，那么可能还有一定的时间和空间进行二线治疗。然而，Ghassan Abou-Alfa教授给出的数据显示，只有大约45%的患者在一线治疗后能够接受二线治疗。那么剩下的50%多的患者去了哪里呢？他们的疾病可能进展得更为严重，或者他们的肝功能无法承受后期的系统治疗。这个问题值得我们深入关注和探讨。
另外，还有一个话题值得我们深入讨论。该项研究显示，STRIDE组393例患者中有20例（5.1%）仍在接受初始研究治疗，索拉非尼组389例患者中有6例（1.5%）仍在接受初始研究治疗。这个数据对于我们中国大陆学者或乙肝相关的肝细胞癌患者来说，有哪些借鉴意义呢？这是一个值得我们在后续研究中深入思考和探索的问题。
关于STRIDE方案是否适合乙肝相关的肝细胞癌，CheckMate-9DW研究也给出了可参考的意见。该项研究结果显示，无论是乙肝、丙肝，还是代谢相关脂肪性肝病（MASLD）等其他肝病相关肝癌，在双免治疗的层面上影响并不大。这个问题引发了我深入的思考。我们如何借鉴这种双免疗法？未来，在中国大陆，还有很多企业，尤其是我们的民族企业，正在积极探讨双免的双抗疗法，并在双抗的基础上叠加一个TKI。我们必须要借鉴这些国际经验，但同时也要充分考虑乙肝相关患者本身的免疫优势特点。在已经有了PD-1的基础上，再去用一个抗血管药物，或者在这个基础上再加一个免疫药物，到底适不适合？这可能需要我们对CheckMate-9DW研究和喜马拉雅研究有更深入的了解，或者与Ghassan Abou-Alfa教授进行充分的探讨后，才能制定出更为合理的治疗策略。这需要我们站在时空的角度去思考，以更全面的视角来审视肝癌的治疗问题。谢谢。
04
《国际肝病》
考虑到我国肝癌的高发病率和死亡率，以及患者群体的特殊性，您认为当前的这些临床研究的结果对我国肝癌的临床实践有哪些具体启示？
刘秀峰 教授
中国人民解放军东部战区总医院
东西方在肝癌系统治疗领域，确实存在着显著的差异。在日本和欧美，系统治疗主要聚焦于四个核心适应证，索拉非尼和仑伐替尼作为两个小分子TKI引领着药物治疗的前沿，同时，以免疫治疗为核心的T+A方案（基于IMbrave150研究）、STRIDE方案方案均展现了其独特的疗效，而基于CheckMate-9DW研究的“O+Y”方案也有望获得批准。值得一提的是，我国的“双艾”方案（卡瑞利珠单抗+阿帕替尼）也正稳步前行，在获批的路上。在2024年的国际学术盛会上，包括Ghassan Abou-Alfa教授、秦叔逵教授、Masatoshi Kudo教授和Josep Maria Llovet教授等学术权威都对以上这些治疗方案给予了高度评价。值得注意的是，中国的治疗方案远不止于此。除了上述四种方案，我们还创新性地叠加了化疗FOLFOX方案与多纳非尼的联合应用，以及信迪利单抗与贝伐珠单抗类似物的配伍（“双达”方案），更有“双安”方案（派安普利单抗+安罗替尼），以及特瑞普利单抗、替雷利珠单抗、菲诺利单抗（SCT-I10A）等多种选择，为我国的肝癌患者提供了更为丰富的治疗选项。
以上诸多多元化的治疗方案，实际上映射出一个真实的医疗现状：我国乙肝相关的肝细胞癌患者是免疫治疗的优势受益群体。而从乙肝病因的视角来看，乙肝本身就如同一种生物标志物，预示着免疫治疗的潜在效果。这类患者虽然预后通常不佳，但免疫治疗却能为他们带来新的希望。在III期临床研究领域，中国学者正积极探索转化治疗与新辅助治疗的广阔前景，走在国际研究的前沿。
然而，我们必须清醒地认识到，临床研究的深入必须依托于强有力的机制研究。一方面，我们需要正视乙肝相关肝癌在分子机制，以及在免疫治疗上与丙肝或其他相关肝癌的差异；另一方面，在转化研究的进程中，我们还需要妥善管理可能出现的并发症，确保患者的安全。
此外，去年年初IMbrave050研究的阴性结果给我们敲响了警钟，即“T+A”方案作为辅助治疗并未如预期般显示效果。但幸运的是，TALENTop研究的“T+A”方案作为新辅助治疗正在逐步替代单一的辅助阶段，这一变革正在中国大陆悄然上演。由此，一个问题浮出水面：既然喜马拉雅以及CheckMate-9DW等研究已经证实了长期拖尾效应在晚期肝癌中的有效性，那么双免治疗在辅助治疗阶段是否也能占据一席之地呢？这是辅助和新辅助治疗领域亟待学者们深入探索的课题。
最后，我国肝癌的早筛、早诊、早治已被提升至国家战略层面，其重要性不言而喻。面对我国肝癌患者发病年龄日趋年轻化（平均年龄55岁，较国外患者年轻十岁）的现状，且患者肝功能和肿瘤状况往往不容乐观，我们更需集思广益，将肝癌的预警机制延伸至基层医疗卫生机构，力求实现早期发现、早期治疗的目标。在此，我们向广大肝病专家发出诚挚呼吁，呼吁大家加强MDT团队之间的联动与合作。
当前，在我国肝癌MDT的实践中，肝病专家的参与程度和地位仍有待进一步提高，且各地区之间存在明显差异。鉴于肝癌患者的特殊性和治疗需求的复杂性，肝病专家必须在MDT中占据核心地位，与治疗领域的其他专家紧密携手，通力合作，共同为提高肝癌患者的五年生存率而不懈努力。谢谢大家！
刘秀峰 教授
东部战区总医院秦淮医疗区肿瘤科副主任
主任医师、医学博士
国家卫健委能力建设和继续教育肿瘤学专委会秘书
国家癌症中心肝癌质控专家委员会委员
CSCO 肝癌专家委员会副主任委员兼秘书长
CSCO 胆道肿瘤专家委员会副主任委员
CSCO 胃肠间质瘤专家委员会常务委员
中国抗癌协会肝癌专业委员会常务委员
中国肝癌精准治疗联盟专家委员会常务委员
第四届国之名医·优秀风范
Ghassan Abou-Alfa 教授
美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心
Abou-Alfa教授是纪念斯隆凯特琳癌症中心(MSK)的资深肿瘤专家，也是康奈尔大学威尔医学院（Weill Medical School at Cornell University）的医学教授。他擅长胃肠道恶性肿瘤的治疗，特别是肝细胞癌、肝内和肝外胆管癌、胆囊癌和纤维板块型肝癌。他是美国国家癌症研究所(National Cancer Institute，NCI)肝胆工作小组和国际胃肠肿瘤学会(International Society of Gastrointestinal Oncology，ISGIO)的前任主席。Abou-Alfa教授也是美国临床肿瘤学会(American Society of Clinical Oncology，ASCO)国际事务委员会的成员，并担任其指导委员会的成员。
2022年11月，Abou-Alfa教授被授予黎巴嫩政府总统勋章。这是黎巴嫩的最高国家勋章，是为了表彰他在医疗和人道主义社会工作中做出的杰出贡献，包括为发展FDA批准的6种治疗方法做出贡献，与世界各地的肿瘤组织成功合作以促进患者护理，以及在全球癌症差异方面开展工作，特别是在冲突地区。
