公元202年至207年六年的时间，曹操灭掉了河北袁氏，平定了乌桓，统一了北方。
建安十三年（公元208年），曹操向荆州进军。习惯于骑墙看风景的所谓“荆州八骏”的荆州牧刘表病死，其子刘琮投降，刘备仓皇撤退，撤退途中在当阳被曹军追杀，损失惨重。横扫荆州的曹操雄心勃勃，意欲彻底消灭刘备，并招降孙权。如果真的实现想法，曹操定然可以统一华夏了。
然而，由于刘备和孙权及时联手，在随后的赤壁之战中，疫情天灾、人祸诈降、骑兵与舟楫优势互换，曹军大败。曹操在这场战争中遭受了起兵以来最惨重的损失。随后，在江陵攻防战中，曹军再次被孙刘联军击败，不得不放弃江陵地区，在荆州版图被大大压缩。
曹操自兖州起家以来，经过十几年的发展和壮大，终于成为了汉末首屈一指的割据势力，按照当时各诸侯的综合实力看，曹操是最有能力结束汉末诸侯争霸局面的，但是终其一生曹操都未能完成统一华夏的宏愿，原因是在曹操发展壮大的同时，南方孙权的整体实力稳步提升，打不死的刘备在刘表辖区内不断汇集人才提升实力，他们的联盟首先在赤壁之战中击败了曹操，结束了曹操在发展中期战无不胜的历史，之后又分别在汉中、江淮地区与曹操形成对峙之势，这也最终导致了三国鼎立局面的形成。
本人曾认为，曹操轻易获取荆州后，用兵过急，如果能听贾诩之言或许是另一种结局，起码不会遭受惨败，让敌我双方实力此消彼长。当时，曹操率师南征，刘琮闻风投降，曹操拥有陆军近16万，招降原荆州水军8万，实力绝对碾压孙权与刘备。此时，贾诩站出来劝曹操，“明公昔破袁氏，今收汉南，威名远著，军势既大；若乘旧楚之饶，以飨吏士，抚安百姓，使安土乐业，则可不劳众而江东稽服矣”。他主张与其兴兵东征，不如安抚百姓，百姓安居乐业，则江东父老便可不战而臣服曹操。正春风得意的曹操，此刻心里想的都是尽快完成统一天下的霸业，怎么可能理会贾诩的劝谏呢？曹操挥师东下，最终败绩而归，后来再丢荆州重镇江陵。
这里还要说明，赤壁之战在决策上存在问题，是与曹操对东吴第三代领导人孙权的轻视有极大关系。曹操对刘备是极为重视的，但对孙权一开始就没当一回事。
建安五年（公元200年），孙权在东吴掌权之时，曹操还在官渡，应付袁绍的大举进攻，呈焦灼状态胜负未卜，根本就没有力量对江东发动进攻。建安七年（公元202年），曹操下书要求孙权送子为质遭到孙权拒绝，曹操也同样是基于无暇顾及的原因而没有做出任何反应，他的中心任务是统一北方地区，对于20岁出头稍显稚嫩的孙权，在曹操的眼里根本不是自己的对手。
建安十三年（公元208年），曹操占据荆州之后，曹操给孙权写了一封信，言辞之中还是数年前那种恐吓的语气，“近者奉辞伐罪，旄麾南指，刘琮，束手今。治水军八十万众方与，将军会猎于吴”。从这封信的语气判断，曹操自认为年轻的孙权是不敢与自己强大的军力相抗衡的，只能是选择投降，但是曹操手下的谋士程昱却提醒曹操，不要轻视孙权。万万没有想到，曹操的恫吓迅速将孙权推向刘备，年轻的孙权与老谋深算的刘备联手击败了强大的曹操。在战役进行的过程中，还是因为轻敌的缘故，没有识破黄盖的诈降之计，导致战中被孙刘联军火烧战船。
赤壁兵败后，自建安十三年（公元208年）年底至建安二十三年（公元218年），曹操与孙权展开了长达10年的淮南争夺战，不但没有预期的战果，而且因为兵力被牵制，造成刘备迅速壮大，直到此时曹操才终于发现孙权也是自己最为难缠的一个对手之一。
