引言

女性的生殖寿命在人群中存在显著差异，并对生育能力和晚年健康结果产生深远影响。女性在出生时拥有一个不可再生的卵巢储备，这一储备在胎儿发育期间形成，并在整个生殖期持续消耗，最终导致绝经。绝经时间的变化主要取决于初始卵母细胞库的大小以及卵泡丢失的速度。自然生育能力被认为与绝经时间密切相关，平均在绝经前十年开始下降。由于推迟生育年龄的趋势，早绝经对不孕症的影响变得越来越重要。此外，生殖寿命的改变与多种疾病（如2型糖尿病、癌症和骨骼健康受损）的风险有因果关系，这进一步突显了深入理解生殖衰老的调控因子和生理机制的必要性。

绝经时间的变化反映了遗传和环境因素的复杂作用，基于人群的研究已开始揭示这些因素。先前的全基因组关联研究成功识别了约300个与绝经时间相关的独特基因组位点。这些报道的变异总共解释了自然绝经年龄变异的10–12%，以及估算的单核苷酸多态性遗传率的31–38%。其中三分之二涉及调控DNA损伤反应的基因，这表明卵母细胞在其生命中由于细胞周期长期停滞而对DNA损伤的敏感性。迄今为止，针对自然绝经年龄变异的遗传研究主要集中在评估常见的遗传变异，而对更罕见的蛋白质编码变异的作用了解较少。

近日，来自英国Exeter 大学的Anna Murray 团队在Nature上发表题为Genetic links between ovarian ageing, cancer risk and de novo mutation rates 的文章。这篇文章通过识别和分析罕见的蛋白质编码变异，研究了卵巢老化和自然绝经年龄的遗传机制。研究人员结合了靶向测序和全基因组分析，探索了DNA损伤修复基因在调控自然绝经年龄中的作用。

作者通过对35个与乳腺癌和卵巢老化相关的基因进行靶向测序，分析这些基因中的罕见变异，并评估其与自然绝经年龄的关联。研究考虑了原籍国、乳腺癌病例对照状态和出生年份等变量。研究确认了一些罕见基因变异与自然绝经年显著相关，其中包括BRCA2、CHEK2、PALB2和SAMHD1等。这些基因中的有害变异比常见变异对绝经时间的影响更大。携带BRCA2有害变异的女性绝经时间提早2.1年，而携带SAMHD1变异的女性绝经时间则较晚。接下来作者对全外显子组测序进行分析。为了确保结果的可靠性，研究使用REGENIE算法进行了敏感性分析。该分析通过基因负担测试，分类了不同类型的变异，如功能丧失变异和错义变异。敏感性分析结果进一步确认了DNA损伤修复相关基因在卵巢老化中的重要作用。尤其是BRCA1/2和CHEK2等基因的变异被证明会加速卵母细胞的耗竭，导致更早的绝经。该研究结果在Icelandic deCODE研究和BRIDGES研究中得到了验证。这些独立数据集再次确认与自然绝经年相关基因的罕见变异的关联性。罕见变异在不同数据集中的结果一致，进一步支持这些基因在调控自然绝经年中的作用。作者使用孟德尔随机化测试所识别的DNA损伤修复基因变异是否与后代的de novo突变率有因果关系。结果显示，具有较早绝经遗传倾向的女性，其后代的de novo突变率较高。这一发现为DNA损伤修复途径在卵巢老化和跨代遗传中的作用提供了支持。最后作者还分析了与自然绝经年龄相关基因的变异如何增加癌症风险，特别是乳腺癌等激素敏感型癌症。研究发现，SAMHD1和CHEK2等基因中的罕见有害变异显著增加了男性和女性的癌症风险。这些基因变异通过破坏DNA损伤感应和凋亡机制，增加了癌症发生的风险，特别是与激素相关的癌症。这项研究通过靶向测序和全外显子组测序分析了与自然绝经年龄相关的罕见基因变异，发现BRCA2、CHEK2、SAMHD1等DNA损伤修复基因对卵巢老化有显著影响。这些基因的变异不仅加速卵母细胞的耗竭，导致更早的绝经，还增加了激素相关癌症的风险。研究还表明，具有早绝经遗传倾向的女性其后代的de novo突变率较高，进一步支持DNA修复在生殖寿命和跨代遗传中的重要作用。

参考文献

https://doi.org/10.1038/s41586-024-07931-x

责编|探索君

排版|探索君

文章来源|“BioArt”

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