“打靶看靶心”，这是免疫治疗的“初心”，也是当下免疫治疗面临的一大挑战：病变细胞的“靶心”究竟在哪里？
肿瘤细胞和病毒感染细胞都是“伪装高手”，它们的细胞表面会呈现与正常细胞相似的表型，极难发现。对此， 研究团队开发了TRACeR-I技术平台，大大提高了病变细胞的精准度，能够以高度特异的方式结合MHC I分子上呈递的肽抗原。这意味着，原本难以捕捉的“敌人”，如今也有了“相中标靶”。
一、传统免疫疗法“马马虎虎”，精准锁定病变细胞太难
纵观小鼠模型实验，采用传统的癌症免疫治疗或抗病毒免疫治疗，往往因“靶向标靶分子”不精准，导致治疗效果差强人意，治疗后仍有相当一部分小鼠存活，且未能完全消灭肿瘤细胞或病毒。
这主要是因为传统免疫治疗往往靶向肿瘤表观遗传学或细胞表面标记，如细胞表面免疫检查点(如PD-1，CTLA-4等)或细胞因子等。这些靶点也会在正常细胞中表达，这就导致患者易出现免疫相关副作用，进而影响患者生存质量。
二、TRACeR-I技术平台“百步穿杨”，精准锁定肿瘤“靶心”
TRACeR-I是“专门店”，能够精准靶向MHC I-抗原复合体（pMHC I）， 并通过其结构优化，即使是短至8-10个氨基酸的抗原肽也不会被其靶向的pMHC I的高保守性α1~2区遭到排斥。
TRACeR-I的“精准”，还体现在其可 通过多种方式优化实现对整个抗原肽序列的全面覆盖，不仅能够识别和结合同源抗原和外源抗原，还能够精准识别突变抗原和获得性耐药突变。
在此之前，由于T细胞受体在特异性和多样性上的限制，研究者们往往采用T细胞的“代孕母”。 通过将靶向抗原的单克隆抗体与具有已知T细胞受体的T细胞细胞膜结合，使得外源性抗原能够链接至具有特异性T细胞受体的T细胞中，由于T细胞“代孕”，难以克服T细胞受体的亲和力、效应性和特异性限制。
三、TRACeR-I不仅能靶向癌症，还能“协战”对抗病毒
与传统方法相比，TRACeR-I更为精准有效。在针对特定MHC I和抗原的T细胞受体的特异性筛选中，TRACeR-I的灵敏度可达到92.5%，特异性可达91.5%。
在TRACeR-I的识别机制下，即使是常规肿瘤细胞株中也能以高效率识别肿瘤细胞中的多种有临床相关性的癌基因突变，如KRAS，TP53，PIK3CA等，且其针对MHC I和抗原的亲和力、活性和选择性均超过了曾广为报道的人工筛选的T细胞受体。
[参考数据]针对CDH1-Ec，c-MYC，TP53-1等癌基因突变，TRACeR-I可以将MHC I-A*02基因转染肿瘤细胞的存活度降至3%以下。
甚至在HSV-1病毒感染模型中，TRACeR-I也能有效识别感染HSV-1病毒的细胞，其将HSV-1感染细胞的细胞存活率降至9%以下。这也说明，TRACeR-I不仅可以应用于靶向癌症，也可靶向感染性疾病。
四、TRACeR-I技术的开发，R&D效率大幅提升
“计算+高通量筛选”结合的方式，有望快速开发新型T细胞受体
通过对T细胞受体的抗原结合位点的系统性分析，研究者们在TRACeR-I平台的基础上， 结合了计算建模与高通量筛选的方法，快速开发出高亲和力、高效应性的T细胞受体，其对不同MHC I-突变抗原复合物的结合能力甚至可达95%以上。
而通过传统的方法去开发T细胞受体，通常需要数月甚至数年的时间。通过TRACeR-I这种 “计算+高通量筛选”结合的方式，可以将T细胞受体的开发效率提升数十倍。
>>>用在靶向治疗中，TRACeR-I能够锁定还原肿瘤微环境
从对TRACeR-I技术的分析可以发现，TRACeR-I能够作为精准靶向治疗的“武器”，将其T细胞受体转染入患者外周血单核细胞或新型T细胞受体再生技术产生的T细胞中后， 将患者的淋巴细胞活化或转染为HLA分子，然后将其与患者外周血单核细胞共培养，即可高效地识别并杀伤携带靶向病变细胞MHC I的细胞。
TRACeR-I不仅可以用于肿瘤靶向治疗，还可 与合成生物学结合开发“新型疫苗”，应对未来出现的新发疾病。从“预防”、“治疗”两方面入手，TRACeR-I，“手到擒来”！
>>>用在临床诊断中，TRACeR-I能够精准监测疾病动态
TRACeR-I不仅能“对症下药”，也能“对症下药”。 将TRACeR-I靶向的特定MHC I-突变抗原标记为荧光或与其他荧光染料结合以实现稳定荧光标记，在细胞内通过荧光显微镜观测，能实时监测癌症或病毒感染相关病变细胞的动态变化。
用TRACeR-I靶向特异的病变细胞MHC I，再结合高通量筛选手段，TRACeR-I还可作为“高通量筛选工具”，实现快速、高效筛选出靶向特定病毒或癌症的T细胞受体。可以看出，TRACeR-I的用途真不少~
>>>用在基础研究中，TRACeR-I能更深入理解免疫逃逸机理
在基础研究中， TRACeR-I可作为“沉默的旁观者”，对抗原和T细胞受体结合的动态变化进行观察，并根据抗原的动力学特征和T细胞受体的结合模式，推断出肿瘤微环境的变化，并深入分析肿瘤微环境与免疫逃逸机制，从而为临床上制定更有效的治疗策略提供指导。
在此之前，研究者们通过对小鼠进行T细胞受体基因敲除，研究肿瘤微环境中T细胞受体的作用，使用小鼠原位肿瘤模型或小鼠异种移植肿瘤模型研究T细胞受体动态变化，难免会对真实人类疾病产生偏差和误解，而TRACeR-I则可更“贴近”地研究真实人类肿瘤微环境。
在传统疗法中，癌细胞和病毒感染细胞都是难以锁定的“敌人”，不精准的免疫治疗就像“盲人打麻将”，后期不仅浪费时间浪费金钱，还影响患者生存质量。
如今， TRACeR-I的问世刷新了人们对免疫治疗的认知， 突破了T细胞受体特异性和多样性的局限，为癌症及感染性疾病的精准免疫治疗开辟了新途径。更为关键的是，TRACeR-I技术平台还有广泛的应用潜力，既可用于靶向治疗，也可用于临床诊断和基础研究。你还在等什么，快来试试吧！
