当礼来扩大自免布局

翠新 2024-09-24 15:23:33

作为自免领域的蓝海之一,炎症性肠病(IBD)治疗药物受到众多跨国药企的追捧和布局。

近期,礼来以32亿美元收购Morphic,获得其核心管线α4β7整合素抑制剂MORF-057,进一步扩大在胃肠病领域的影响力。

除了礼来外,包括艾伯维、阿斯利康、默沙东等制药巨头纷纷布局IBD治疗药物,进行相关并购交易。

动作频频背后,为何跨国药企如此青睐IBD治疗药物?

01

传统治疗的困境

IBD是一种主要累及消化系统的慢性炎症性肠道疾病,其症状包括严重腹泻、频繁腹痛以及便血、体质量减轻,严重可致癌。IBD主要包括溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病(CD)两种类型,两种IBD在临床和病理特征上既有重叠又有区别:UC主要累及直肠和部分结肠,病变呈连续性,而CD主要累及回肠和结肠,病变呈节段性。

目前,IBD在国内并不多见,但患者规模正在快速增长。根据2014年中国疾病预防控制中心数据统计,中国2005-2014年间IBD累积病例约为35万,但到2025年,预计中国的IBD患者将达到150万例。

在过去,靶向药物问世之前,IBD没有很好的治疗手段。IBD的传统治疗药物主要包括氨基水杨酸制剂、糖皮质激素、免疫抑制剂等(见下表)。虽然这些药物可为IBD患者的病情带来一定程度的缓解,但均各有局限,很难满足临床上IBD的治疗需求。

表1 IBD传统治疗药物

数据来源:公开资料整理

以美沙拉嗪为代表的5-氨基水杨酸制剂(5-ASA),由于几乎不入血、局部起效,安全性良好,过去一直是IBD的一线治疗首选;但由于疗效有限,一般只推荐用于轻中度IBD患者的活动期及缓解期治疗。

糖皮质激素以及免疫抑制剂虽然对中重度IBD有一定的缓解作用,但均有明显且严重的副作用,因此均只能用于5-ASA治疗无效的、中重度IBD活动期的短期治疗,不能用于长期维持治疗。

因此,在过去的很长一段时间,IBD治疗均缺乏对中重度患者有效却安全的针对性药物,存在着巨大的未满足临床需求。

02单抗与小分子争芳斗艳

IBD靶向治疗的发展,要从其发病机制说起。IBD的本质就是胃肠道表现出异常的免疫反应,虽然发病机制目前仍不完全清楚,但目前IBD靶向治疗的核心仍是抑制胃肠道的免疫反应,从而抑制炎症的发生。而以T细胞为核心的免疫反应主要包括以下关键的过程,这些过程也是目前新药开发的关注焦点:

1)T细胞从淋巴结通过血液循环迁移至发出炎症信号的肠道部位,这个方向的靶点包括整合素(α4β7)及其配体MAdCAM-1蛋白,以及鞘氨醇-1-磷酸(S1P)受体,抑制或阻断这些靶点及其相关信号通路,可以阻止T细胞从淋巴结向肠道的迁移;

2)促炎症因子通过T细胞表面受体,启动T细胞内下游信号通路,诱发T细胞介导的炎症反应(见图2),这个方向的靶点包括促炎症因子TNF-α、IL、TGF-β1等,以及胞内下游信号通路相关的JAK酶、SMAD-7分子等,抑制这些靶点及其信号通路,可以抑制炎症的发生。

从这两个方向出发,诞生了众多疗效优异的IBD靶向新药。自从英夫利昔单抗及阿达木单抗于1998年相继首次获批用于IBD治疗开始,IBD便进入了靶向治疗的新时代,尤其是生物制剂的研发及上市,明显进入了快车道。

于20年间获批了近10款单抗药物,其中以TNF-α以及IL为靶点的单抗靶向制剂占据了主流,但这些单抗药物均获批了多个适应症,IBD或许并非其市场的重心。

因此,2014年获批上市的抗α4β1药物维得利珠单抗显得弥足珍贵,其为首个专属于IBD治疗的靶向药物、同时也是首个及唯一一个具有肠道选择性的IBD靶向药物。2023年,维得利珠单抗全球销售额高达54.1亿美元,成为超重磅炸弹,已经充分验证了其机制的优越性。

进入2018年,首个IBD靶向小分子托法替布获批用于IBD治疗,从此开启了小分子靶向治疗时代,小分子靶向新药的研发及上市也开始发力。

其中,以JAK酶抑制剂及S1P受体拮抗剂为其中杰出的代表,尤其是JAK酶抑制剂,其FIC药物托法替布,已在包括IBD在内的自免领域斩获超20亿美元的辉煌战绩;而其第二代药物的代表乌帕替尼,则更是一骑绝尘,上市短短数年,销售额便几乎突破40亿美元,颇具“百亿药王”的气魄。

表2 IBD靶向治疗已上市药物及其全球销售额(亿美元)

注:为整体销售额,不区分适应症

数据来源:Na SY等,2019;公开资料整理

值得注意的是,乌帕替尼的成功并非偶然,也并非仅仅是商业化层面的因素;相反,其成功完全是建立在优异的临床疗效数据之上的。当然,本文仅以IBD的临床数据抛砖引玉。虽然目前并没有乌帕替尼与“老大哥”托法替布在IBD治疗的III期头对头研究,但从目前已披露的UC适应症的III期临床数据来看,乌帕替尼的临床疗效可谓惊艳,其急性期的临床缓解率达到26%-33%,相比安慰剂的差值达到22%-29%,维持期的临床缓解率则达到42%,相比安慰剂差值达到31%,相比之下,托法替布临床急性期的临床缓解率仅为17%-18%,相比安慰剂差值为10%-13%,维持期临床缓解率为34%,相比安慰剂差值为23%;可见,两项首要终点数据,无论是数据绝对值还是相比安慰剂的差值,乌帕替尼均远大于托法替布。

类似的结论,也同样适用于维得利珠单抗,其在UC急性期的临床缓解率,相比安慰剂的差值达到22%(47%vs 26%,P<0.001),也是远胜抗TNF-α制剂阿达木单抗,后者在UC急性期的临床缓解率相比安慰剂的差者仅9.3%(18.5%vs 9.2%,P<0.05)。可见,维得利珠单抗在IBD的治疗上,同样也是革命性药物的存在。

从阿达木单抗到维得利珠单抗,从托法替布到乌帕替尼,IBD的靶向治疗正在取得一个又一个的突破,这是创新的胜利,也是患者的福音。

03

靶向治疗的联合,或是大势所趋

在过去20年,IBD的治疗涌现了大量的先进药物,推动IBD的临床缓解率不断取得新突破。但Silvio Danese等在2022年的一篇报道中指出,现大多数先进的治疗方法报告1年的临床缓解率在30%到50%之间,这表明我们可能通过使用单一药物达到了治疗上限。

IBD是多种途径驱动免疫介导的炎症过程,对肠道疾病有效的药物可能对肠外表现或伴随的免疫介导疾病(IMID)无效,因此需要使用其他药物。考虑到这一点,基于至少使用两种生物制剂,或同时使用一种生物制剂和一种小分子药物的高级联合治疗(ACT)的概念,可能是难治性IBD患者、发生并发症风险高的患者或伴有不受控制的IMID患者的一种有希望的策略。

目前这种策略已经被应用到实际治疗中,并取得了不错的效果。美国一项回顾性研究报道了50名对现有药物治疗不佳的顽固性IBD患者(有10名并发IMID),接受ACT治疗的情况,治疗方案包括维得利珠单抗+乌司奴单抗(47%)、托法替布+生物制剂(40%)以及维得利珠单抗+抗TNF-α单抗,结果显示接受ACT治疗的患者临床缓解率(50%vs 14%,p=0.0018)及内镜缓解率(34%vs 6%,p=0.0039)均显著高于基线值。

另外,Waseem Ahmed等在2022年发表了一项关于ACT治疗的系统性综述与meta分析,这项研究共纳入了30项研究276名患者,其中包括81%的难治性IBD患者以及12%的并发肠外表现或风湿病的IBD患者,最常用的组合包括抗整合素单抗+抗TNF-α单抗(48%)以及抗整合素单抗+乌司奴单抗(19%),临床缓解率及内镜缓解率分别达到59%及34%。

最后,虽然科学的进步持续不断地给IBD的治疗带来希望的曙光,但由于IBD的难治性与反复性,这项事业注定任重而道远。展望未来,相信会有更多靶向治疗的新药被开发出来,用于IBD的治疗;同时也有理由相信,靶向药物之间的联合疗法,也必将在IBD的治疗中大放异彩。

参考文献:

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翠新

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