作为自免领域的蓝海之一，炎症性肠病（IBD）治疗药物受到众多跨国药企的追捧和布局。
近期，礼来以32亿美元收购Morphic，获得其核心管线α4β7整合素抑制剂MORF-057，进一步扩大在胃肠病领域的影响力。
除了礼来外，包括艾伯维、阿斯利康、默沙东等制药巨头纷纷布局IBD治疗药物，进行相关并购交易。
动作频频背后，为何跨国药企如此青睐IBD治疗药物？
01传统治疗的困境
IBD是一种主要累及消化系统的慢性炎症性肠道疾病，其症状包括严重腹泻、频繁腹痛以及便血、体质量减轻，严重可致癌。IBD主要包括溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD）两种类型，两种IBD在临床和病理特征上既有重叠又有区别：UC主要累及直肠和部分结肠，病变呈连续性，而CD主要累及回肠和结肠，病变呈节段性。
目前，IBD在国内并不多见，但患者规模正在快速增长。根据2014年中国疾病预防控制中心数据统计，中国2005-2014年间IBD累积病例约为35万，但到2025年，预计中国的IBD患者将达到150万例。
在过去，靶向药物问世之前，IBD没有很好的治疗手段。IBD的传统治疗药物主要包括氨基水杨酸制剂、糖皮质激素、免疫抑制剂等（见下表）。虽然这些药物可为IBD患者的病情带来一定程度的缓解，但均各有局限，很难满足临床上IBD的治疗需求。
表1 IBD传统治疗药物
数据来源：公开资料整理
以美沙拉嗪为代表的5-氨基水杨酸制剂（5-ASA），由于几乎不入血、局部起效，安全性良好，过去一直是IBD的一线治疗首选；但由于疗效有限，一般只推荐用于轻中度IBD患者的活动期及缓解期治疗。
糖皮质激素以及免疫抑制剂虽然对中重度IBD有一定的缓解作用，但均有明显且严重的副作用，因此均只能用于5-ASA治疗无效的、中重度IBD活动期的短期治疗，不能用于长期维持治疗。
因此，在过去的很长一段时间，IBD治疗均缺乏对中重度患者有效却安全的针对性药物，存在着巨大的未满足临床需求。
02单抗与小分子争芳斗艳IBD靶向治疗的发展，要从其发病机制说起。IBD的本质就是胃肠道表现出异常的免疫反应，虽然发病机制目前仍不完全清楚，但目前IBD靶向治疗的核心仍是抑制胃肠道的免疫反应，从而抑制炎症的发生。而以T细胞为核心的免疫反应主要包括以下关键的过程，这些过程也是目前新药开发的关注焦点：
1）T细胞从淋巴结通过血液循环迁移至发出炎症信号的肠道部位，这个方向的靶点包括整合素（α4β7）及其配体MAdCAM-1蛋白，以及鞘氨醇-1-磷酸（S1P）受体，抑制或阻断这些靶点及其相关信号通路，可以阻止T细胞从淋巴结向肠道的迁移；
2）促炎症因子通过T细胞表面受体，启动T细胞内下游信号通路，诱发T细胞介导的炎症反应（见图2），这个方向的靶点包括促炎症因子TNF-α、IL、TGF-β1等，以及胞内下游信号通路相关的JAK酶、SMAD-7分子等，抑制这些靶点及其信号通路，可以抑制炎症的发生。
从这两个方向出发，诞生了众多疗效优异的IBD靶向新药。自从英夫利昔单抗及阿达木单抗于1998年相继首次获批用于IBD治疗开始，IBD便进入了靶向治疗的新时代，尤其是生物制剂的研发及上市，明显进入了快车道。
于20年间获批了近10款单抗药物，其中以TNF-α以及IL为靶点的单抗靶向制剂占据了主流，但这些单抗药物均获批了多个适应症，IBD或许并非其市场的重心。
因此，2014年获批上市的抗α4β1药物维得利珠单抗显得弥足珍贵，其为首个专属于IBD治疗的靶向药物、同时也是首个及唯一一个具有肠道选择性的IBD靶向药物。2023年，维得利珠单抗全球销售额高达54.1亿美元，成为超重磅炸弹，已经充分验证了其机制的优越性。
进入2018年，首个IBD靶向小分子托法替布获批用于IBD治疗，从此开启了小分子靶向治疗时代，小分子靶向新药的研发及上市也开始发力。
其中，以JAK酶抑制剂及S1P受体拮抗剂为其中杰出的代表，尤其是JAK酶抑制剂，其FIC药物托法替布，已在包括IBD在内的自免领域斩获超20亿美元的辉煌战绩；而其第二代药物的代表乌帕替尼，则更是一骑绝尘，上市短短数年，销售额便几乎突破40亿美元，颇具“百亿药王”的气魄。
表2 IBD靶向治疗已上市药物及其全球销售额（亿美元）
注：为整体销售额，不区分适应症
数据来源：Na SY等，2019；公开资料整理
值得注意的是，乌帕替尼的成功并非偶然，也并非仅仅是商业化层面的因素；相反，其成功完全是建立在优异的临床疗效数据之上的。当然，本文仅以IBD的临床数据抛砖引玉。虽然目前并没有乌帕替尼与“老大哥”托法替布在IBD治疗的III期头对头研究，但从目前已披露的UC适应症的III期临床数据来看，乌帕替尼的临床疗效可谓惊艳，其急性期的临床缓解率达到26%-33%，相比安慰剂的差值达到22%-29%，维持期的临床缓解率则达到42%，相比安慰剂差值达到31%，相比之下，托法替布临床急性期的临床缓解率仅为17%-18%，相比安慰剂差值为10%-13%，维持期临床缓解率为34%，相比安慰剂差值为23%；可见，两项首要终点数据，无论是数据绝对值还是相比安慰剂的差值，乌帕替尼均远大于托法替布。
类似的结论，也同样适用于维得利珠单抗，其在UC急性期的临床缓解率，相比安慰剂的差值达到22%（47%vs 26%，P＜0.001），也是远胜抗TNF-α制剂阿达木单抗，后者在UC急性期的临床缓解率相比安慰剂的差者仅9.3%（18.5%vs 9.2%，P＜0.05）。可见，维得利珠单抗在IBD的治疗上，同样也是革命性药物的存在。
从阿达木单抗到维得利珠单抗，从托法替布到乌帕替尼，IBD的靶向治疗正在取得一个又一个的突破，这是创新的胜利，也是患者的福音。
03靶向治疗的联合，或是大势所趋
在过去20年，IBD的治疗涌现了大量的先进药物，推动IBD的临床缓解率不断取得新突破。但Silvio Danese等在2022年的一篇报道中指出，现大多数先进的治疗方法报告1年的临床缓解率在30%到50%之间，这表明我们可能通过使用单一药物达到了治疗上限。
IBD是多种途径驱动免疫介导的炎症过程，对肠道疾病有效的药物可能对肠外表现或伴随的免疫介导疾病(IMID)无效，因此需要使用其他药物。考虑到这一点，基于至少使用两种生物制剂，或同时使用一种生物制剂和一种小分子药物的高级联合治疗(ACT)的概念，可能是难治性IBD患者、发生并发症风险高的患者或伴有不受控制的IMID患者的一种有希望的策略。
目前这种策略已经被应用到实际治疗中，并取得了不错的效果。美国一项回顾性研究报道了50名对现有药物治疗不佳的顽固性IBD患者（有10名并发IMID），接受ACT治疗的情况，治疗方案包括维得利珠单抗+乌司奴单抗（47%）、托法替布+生物制剂（40%）以及维得利珠单抗+抗TNF-α单抗，结果显示接受ACT治疗的患者临床缓解率（50%vs 14%,p=0.0018）及内镜缓解率（34%vs 6%,p=0.0039）均显著高于基线值。
另外，Waseem Ahmed等在2022年发表了一项关于ACT治疗的系统性综述与meta分析，这项研究共纳入了30项研究276名患者，其中包括81%的难治性IBD患者以及12%的并发肠外表现或风湿病的IBD患者，最常用的组合包括抗整合素单抗+抗TNF-α单抗（48%）以及抗整合素单抗+乌司奴单抗（19%），临床缓解率及内镜缓解率分别达到59%及34%。
最后，虽然科学的进步持续不断地给IBD的治疗带来希望的曙光，但由于IBD的难治性与反复性，这项事业注定任重而道远。展望未来，相信会有更多靶向治疗的新药被开发出来，用于IBD的治疗；同时也有理由相信，靶向药物之间的联合疗法，也必将在IBD的治疗中大放异彩。
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