薛素素约生于明隆庆四年，年幼时由于家庭贫寒，在马戏班中卖艺，练就了骑马、弹射、走绳索等技能，据说她有一项绝技，能在疾驰的骏马上先后打出两颗弹丸，而第二颗弹丸恰好能在半空中将第二颗击个粉碎。 著名书画家董其昌被其灵秀所吸引，将其收为女弟子，传授其书画技艺，在董其昌的指导下，薛素素的山水兰竹都画的无不意态入神，明代评论家潘之恒在其《画史》中赞道，““薛素素才技兼一时，一时名动公卿，都人士见之咸避席，自觉气夺。” 以“侠女”自称的薛素素，在成年后被一名姓李的将军收为宠姬，因为这位将军在征蛮时随身携带其图像，而致使其画像流入酉阳。一名彭姓宣慰使（土司）在看到其画像后艳羡不已，为了得到薛素素，他派出一名姓冯的书生，假装结交，花费重金将薛素素骗至酉阳。发觉被骗后的薛素素一直拒绝嫁给宣慰使，因而被宣慰使囚禁羁押了十数年之久。 十年后，青春耗费大半，已届中年的薛素素才得已返回南京，重操旧业为生。虽然年岁已不轻，但是因其传奇经历和才名，其门前仰慕崇拜者依旧趋之若鹜，想娶其回家的人不计其数，最后还是与董其昌相交甚厚的江南才子沈德符捷足先登为其赎身，抱得徐娘归。薛、沈二人结合后，一起吟诗作画、四处游冶，度过了几年夫唱妇随的和乐美满生活，薛素素此时笔下的绘画题材也由自况身世的兰竹，改为主攻宗教人物，尤多绘观音大士像。 也许因为薛素素比沈德符年长十来岁，又加上其一直不能诞下子嗣，二人逐渐交恶，数年后薛素素离开了沈家，改嫁给了一位苏州富商为妾，于吃斋念佛中走完了自己的余生岁月。 薛素素与沈德符交恶，可能有很大一部分原因在于围绕在薛素素身边的男人都太过优秀了，王穉登便为其中之一。 王穉登是明朝著名的文学家，诗文书史俱精，好狎妓，且常将名妓作为社交手段，公诸同好。“金陵十二钗”或“青楼十二钗”的概念，便是其同好友潘之恒最早提出的，此十二钗非是《红楼梦》中的十二钗，而是指嘉靖年间金陵有名的十二位妓女，刘、董、罗、葛、段、赵、何、蒋、王、杨、马、禇。 其中的马指的便是“秦淮八艳”之一的马湘兰，与王穉登有“吴门烟月之期，几三十载未偿”，马湘兰自二十多岁起便仰慕于王穉登，但是一直是落花有意，流水无情，直至万历三十二年，王穉登已年届七十，马湘兰也已五十七岁，二人方才重续前约，马湘兰受邀专程前往苏州为王穉登祝寿，也许是心愿已了，归来后不久，马湘兰便一病不起，不久后溘然长逝。 同时期与王穉登交好的妓女还有薛素素，王穉登曾得到两方好砚，分别赠给擅长文墨的马湘兰和薛素素，而王穉登赠送给薛素素的那方砚台，便是有名的“脂砚”。据传这方砚台只有女子的半个手掌大小，因其里面有一团胭脂晕显得特别娇媚，而被称为“脂砚”。王穉登将此砚买下后，题刻了一首砚铭为“调研浮清影，咀毫玉露滋。芳心在一点，余润拂兰芝。”，砚铭里暗藏了薛素素的字“润娘”于其中。 可能是由于薛素素与王穉登关系太过亲密，经常诗画唱和往来，互赠礼品，便惹得薛素素的丈夫沈德符极为不满，作为报复，沈德符便在自己的著作《万历野获编》嘲讽王穉登假造古董骗钱，又在其另一著作《敝帚斋余谈》里攻击王穉登的妓女社交，如此小肚鸡肠，也难怪薛素素后来即使年老珠黄，也要和他分道扬镳了。 这方“脂砚”一直被薛素素所珍藏，在其离世后，几经辗转，落到了曹寅手中，后被其孙曹天佑秘藏，据说曹天佑就是那个点评《红楼梦》的大名鼎鼎的脂砚斋，其名号便是来源于薛素素的这方“脂砚”。