作者：熊实秋 田春雨 陈韦 刘传合
第一作者单位：首都儿科研究所附属儿童医院变态反应科
通信作者：刘传合，首都儿科研究所附属儿童医院变态反应科
引用本文: 熊实秋, 田春雨, 陈韦, 等. 持续气流受限哮喘患儿的临床特征分析[J]. 中华结核和呼吸杂志, 2024, 47(9): 807-814. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20240111-00021.
摘要
目的探索持续气流受限（persistent air flow limitation，PAL）哮喘患儿的临床特征，加深对哮喘患儿PAL的认识，提高哮喘管理水平。方法回顾性分析2021年1月至2023年6月在首都儿科研究所附属儿童医院变态反应科就诊并确诊为哮喘的PAL和非PAL患儿（6~18岁）的临床资料。本研究总共纳入197例患儿，其中男153例，女44例，年龄9.0（7.0，12.0）岁。收集患儿的人口学特征、疾病特点、实验室检查和肺通气功能检测等资料。两组间比较，计量资料采用 t检验或非参数检验Mann-Whitney法，计数资料采用卡方检验或Fisher精确检验。结果纳入100例非PAL和97例PAL患儿，两组的男女比例（女/男）分别为27/73和17/80。PAL患儿的年龄为11.0（10.0，13.0）岁，体重指数（BMI）为20.3（17.7，24.1）kg/m 2，均显著大于非PAL患儿（ P<0.001），且PAL患儿年龄分布以9~12岁为主（49.5%）。与非PAL相比，更多PAL患儿哮喘病程超过3年（89.7%比62.0%， P<0.001），伴肺炎病史（13.4%比4.0%， P=0.036）。在实验室检查上，呼出气一氧化氮（FeNO）水平升高（60.9%比37.6%， P=0.002）和动物致敏（50.7%比30.7%， P=0.022）的患儿在PAL中的占比显著高于非PAL。69例PAL患儿可追溯PAL发生前、后肺通气功能检测，FEV 1占预计值%、FEV 1/FVC、MMEF占预计值%在PAL发生前后呈现逐年缓慢下降的趋势，且在PAL发生前一年变化最为显著。结论PAL哮喘患儿年龄和BMI更大，绝大多数患儿病程较长，且FeNO水平更高，更易动物毛屑致敏。PAL发生前数年肺功能已有下降趋势，在长期的随访过程中，应注意肺功能趋势的观察，警惕 PAL 的发生。支气管哮喘（简称哮喘）是儿童时期最常见的慢性呼吸系统疾病之一，表现为可逆性气流受限和反复发作的喘息、气短、咳嗽、胸闷等呼吸系统症状 ［ 1 ］ 。绝大多数患者的哮喘症状经治疗后可缓解或自行缓解，其肺功能亦可维持正常，但有少部分患者的肺功能表现为持续的气流阻塞，且在经过规律治疗后无法完全恢复正常，这部分哮喘患者被定义为持续气流受限（persistent airflow limitation，PAL） ［ 2 , 3 ］ 。据Zhang等 ［ 4 ］ 的荟萃分析显示，PAL的患病率在轻中度哮喘和重度哮喘中分别为16%和54%。目前鲜见哮喘患儿PAL流行病学调查，仅个别研究报道哮喘患儿发展为PAL的4年累积发病率为9.5% ［ 3 ］ 。有研究显示，儿童时期肺功能发育异常的哮喘患者，有超过20%在成年早期（26岁左右）肺功能下降至慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺）水平 ［ 5 ］ 。相较于非PAL患者，合并PAL或慢阻肺的哮喘患者更易因哮喘急性发作住院，其预期寿命更短，死亡风险亦增加1倍 ［ 6 , 7 ］ 。因此，PAL对哮喘患者的长期影响不容忽视。但目前绝大多数关于PAL的临床研究关注对象为哮喘成人患者，PAL哮喘患儿的临床特征还不清楚。本研究采用横断面观察性研究，以PAL哮喘患儿为研究对象，从人口学特征、疾病特点、实验室检查和肺功能变化等方面分析儿童哮喘PAL的临床特征，旨在加深临床医生对PAL的了解，合理指导临床决策，提升哮喘的管理水平。对象与方法
一、资料来源
本研究为横断面观察性研究，纳入2021年1月至2023年6月在首都儿科研究所附属儿童医院变态反应科门诊就诊，且根据《儿童支气管哮喘诊断与防治指南（2016年版）》 ［ 8 ］ 诊断为哮喘，并伴PAL的患儿（6~18岁）为研究对象。本研究在上述时间入我院就诊的6~18岁非PAL哮喘患儿中，采用简单随机抽样法以1∶1比例抽取非PAL患儿作为对照组。排除临床资料缺失过多以及伴有其他慢性呼吸系统疾病、胸廓手术史、先天性心脏病、自身免疫性疾病、神经系统疾病等的患儿。本研究总共纳入197例患儿，其中男153例，女44例，年龄9.0（7.0，12.0）岁。本研究部分患儿及全部患儿家属签署知情同意书，通过首都儿科研究所附属儿童医院伦理委员会批准（批准文号：SHERLL2019015）。二、诊断及分组标准目前，哮喘人群PAL的定义暂未统一。部分研究将PAL定义为舒张后或治疗后FEV 1/FVC<0.70或参考值下限 ［ 3 ， 9 , 10 ］ 。但有研究发现FEV 1/FVC<0.75有更高的敏感度和特异度 ［ 11 ］ 。因此，本研究参考Cerveri等 ［ 11 ］ 的研究，将FEV 1/FVC<0.75作为本研究判断PAL的标准。本研究记录患儿无哮喘急性发作且无明显哮喘相关症状状态下肺通气功能检测，连续监测12个月，期间至少完成3次肺通气功能检测，且每次间隔不超过6个月。PAL定义为每次舒张前肺通气功能检测的FEV 1/FVC<0.75，且进行升阶梯治疗后FEV 1/FVC无改善。其中，升阶梯治疗主要参考《儿童支气管哮喘诊断与防治指南（2016年版）》 ［ 8 ］ ，对纳入研究时舒张前FEV 1/FVC<0.75的患儿在原抗哮喘治疗基础上进行升阶梯治疗，每1~3个月复查肺功能并进行方案调整。本研究进一步根据舒张后FEV 1/FVC水平将PAL分为可逆性PAL和不可逆性PAL。其中可逆性PAL定义为每次肺通气功能检测的FEV 1/FVC<0.75，但至少1次舒张试验后FEV 1/FVC≥0.75；不可逆性PAL定义为每次肺通气功能检测的FEV 1/FVC<0.75，且每次舒张试验后FEV 1/FVC<0.75 ［ 2 ］ 。非PAL定义为任意一次舒张前、后肺通气功能检测的FEV 1/FVC≥0.75。三、资料收集1. 病史信息：本研究基于回顾性分析电子病历资料，收集患儿的性别、年龄、身高、体重、病程、哮喘严重程度、哮喘急性发作史、特应性、其他过敏性疾病（变应性鼻炎、过敏性结膜炎、食物过敏、湿疹或特应性皮炎）、肺炎史等。其中，特应性定义为患儿血清过敏原特异性免疫球蛋白E（IgE）≥0.35 kU/L，或皮肤点刺试验（skin prick test，SPT）中任意过敏原阳性；哮喘严重程度定义参照 2022 年版《全球哮喘管理和预防策略》 ［ 1 ］ ；依从性差定义为患者就诊期间，用药低于医嘱剂量或哮喘门诊就诊时间间隔超过半年，反之则依从性良好 ［ 12 ］ 。2. 实验室检查：本研究收集患儿非急性感染状态下的血常规（嗜酸性粒细胞计数及百分比）、肺通气功能检测（FEV 1占预计值%、FVC占预计值%、FEV 1/FVC、PEF占预计值%、MMEF占预计值%）、血清特异性过敏原检测、SPT、呼出气一氧化氮（fractional exhaled nitric oxide，FeNO）。其中，肺通气功能使用德国Jaeger公司Master-ScreenPediatric肺功能测定系统进行测定；FeNO水平使用瑞典Niox公司NIOX可移动式FeNO测定系统进行测定。SPT使用协和新华联公司的吸入过敏原提取液制剂，包括花粉（柳树、洋白蜡、圆柏树、桦树、梧桐、杨树、灰藜、黄花蒿、葎草、豚草等）、霉菌（链格孢霉、枝状枝孢菌、黑曲霉菌）、动物皮屑（猫、狗毛）、尘螨（屋尘螨、粉尘螨）以及蟑螂、枕垫料和桑蚕丝等。阴性和阳性对照液分别使用生理盐水和1 mg/ml组胺溶液。点刺部位为前臂掌侧皮肤，过敏原间距2~3 cm，刺破表皮后15 min判断结果，若最大风团直径超过3 mm则判定为SPT阳性。四、统计学分析计量资料如果符合正态分布用
表示，否则以 M（ Q 1， Q 3）表示。计数资料用构成比表示。两组间比较，计量资料采用两独立样本 t检验或非参数检验Mann-Whitney法；多组间比较采用Kruskal-Wallis检验。计数资料采用 χ 2检验或Fisher精确检验。 P<0.05表示差异有统计学意义。本研究所有统计学分析和可视化均使用R语言（版本4.0.2）和GraphPad（版本9.5.1）。结果
一、PAL患儿与非PAL患儿人口学特征本研究总共纳入100例非PAL患儿和97例PAL患儿。如 表1 所示，PAL患儿与非PAL患儿男女比例差异无统计学意义。PAL患儿年龄、体重指数（BMI）均大于非PAL患儿（均 P<0.001）。PAL患儿主要分布在9~12岁（49.5%），其次为12~15岁（21.6%）和6~9岁（20.6%），15~18岁较少（仅8.2%）；而非PAL患儿主要集中在6~9岁（81.0%）；见 图1 。97例PAL患儿中，可逆性PAL患儿42例，不可逆性PAL患儿55例，两组患儿的年龄［11.0（9.0，13.0）岁比11.0（10.0，14.0）岁， P=0.191］、男女比例（女/男：7/35比10/45， P=1.000）和BMI［19.9（17.8，24.1）kg/m 2比21.5（17.1，24.0）kg/m 2， P=0.740］差异均无统计学意义。
进一步比较PAL患儿中可逆性PAL和不可逆性PAL的疾病特征，两组间病程≥3年（88.1%比90.3%）、重度哮喘（2.4%比10.9%）、依从性（50.0%比61.8%）、哮喘急性发作（11.9%比14.5%）、肺炎史（11.9%比14.5%）、变应性鼻炎（100.0%比96.4%）、过敏性结膜炎（9.5%比9.1%）、食物过敏（2.4%比0.0%）、湿疹/特应性皮炎（14.3%比20.0%）、特应性（91.4%比83.3%）等特征比例差异均无统计学意义（均 P>0.05）。但本研究发现，在可逆性PAL患儿中，入组时PAL状态持续仅1年的患儿比例显著高于不可逆性PAL患儿（53.8%比24.5%， P=0.009）。三、PAL患儿与非PAL患儿实验室检查如 表3 所示，血嗜酸性粒细胞绝对值及比值升高的患儿在PAL组中分别占34.7%和54.3%，而在非PAL组中分别为33.3%和40.6%，差异均无统计学意义。FeNO水平升高的患儿在PAL中的占比显著高于非PAL（ P=0.002）。PAL和非PAL患儿的总IgE水平差异无统计学意义。在完善血清过敏原检测或SPT的患儿中，PAL和非PAL患儿花粉、霉菌、尘螨致敏的比例差异无统计学意义，但动物毛屑致敏患儿在PAL中所占比例高于非PAL患儿（ P=0.022）。PAL患儿中，可逆性PAL患儿血嗜酸性粒细胞绝对值升高的比例较非PAL患儿高（ P=0.037），但血嗜酸性粒细胞百分比在两组间差异无统计学意义（ P=0.315）。此外，两组患儿的FeNO升高比例、总IgE水平、花粉致敏、霉菌致敏、尘螨致敏、动物致敏等实验室检查分布相似（均 P>0.05）。
四、PAL患儿与非PAL患儿肺功能特点肺通气功能检测发现，PAL患儿的FEV 1占预计值%［85.10（79.20，91.50）比98.6（91.70，104.83）， P<0.001］、FEV 1/FVC［71.61（68.91，73.29）比87.62（84.41，91.14）， P<0.001］、PEF占预计值%［82.70（73.79，90.50）比93.00（86.20，102.92）， P<0.001］、MMEF占预计值%［52.40（45.70，57.10）比83.95（70.20，99.55）， P<0.001］均显著小于非PAL患儿。可逆性PAL和不可逆性PAL两者的肺通气功能检测差异无统计学意义。本研究回顾性分析PAL患儿历年肺通气功能检测，其中69例患儿在随访过程中出现了非PAL状态到PAL状态的转变，其余患儿在历年肺功能中均表现为持续性PAL。本研究对这69例患儿在PAL状态前后的肺通气功能指标进行了分析（ 表4 ， 图2 ）。除FVC占预计值%外，所有肺通气功能指标均呈下降趋势。FEV 1占预计值%、FEV 1/FVC、MMEF占预计值%在PAL患儿中，仅PAL发生前1年显著下降。PAL发生前3年，FEV 1占预计值%、FEV 1/FVC、MMEF占预计值%尽管呈下降趋势，但总体差异无统计学意义；在PAL发生后的3年内，三者的变化亦不显著。PEF占预计值%在6年间的差异有统计学意义（ P=0.007），但进行事后多重比较时，未发现任意两年间的PEF占预计值%水平存在显著差异。综上，PAL患儿的肺通气功能的变化呈逐年缓慢下降趋势，且在PAL发生前一年最为明显，在PAL发生后的肺功能变化平缓。
讨论
哮喘PAL主要表现为哮喘患者的肺功能提示持续的气流阻塞，且在经过规律治疗后仍无法完全恢复正常。尽管近20年来，哮喘PAL的问题逐渐被重视，但绝大多数研究仅关注于成人PAL，对哮喘患儿PAL的认识仍存在不足。本研究纳入了近3年在我院门诊就诊的97例PAL哮喘患儿，并从人口学特征、临床特点、实验室检查、肺通气功能指标等方面对PAL进行了详细的分析描述。目前，PAL的定义尚未统一。PAL诊断主要基于FEV 1/FVC水平，但FEV 1/FVC的具体阈值以及是否在使用支气管舒张剂后评估等在不同研究中定义不同 ［ 2 , 3 ， 14 , 15 ］ 。在绝大多数研究中，PAL定义为支气管舒张剂使用后或升阶梯治疗后FEV 1/FVC低于70%或正常下限 ［ 2 , 3 ， 14 , 15 ］ 。Cerveri等 ［ 11 ］ 发现FEV 1/FVC<0.75与FEV 1/FVC<0.70相比，在诊断PAL上有更高的敏感度和特异度。部分研究将整个随访期内每次肺通气功能检测的FEV 1/FVC值纳入评估，以突出“持续”的概念 ［ 16 , 17 ］ 。Wang等 ［ 2 ］ 则进一步根据舒张前后FEV 1/FVC水平将成人PAL患者分为可逆性和不可逆性PAL，并发现两者间存在不同的危险因素和临床特点。因此，本研究将1年内的所有肺通气功能检测纳入分析，将舒张前FEV 1/FVC<0.75作为本研究判断PAL的标准，并进一步根据舒张后FEV 1/FVC水平是否大于0.75将患儿分为可逆性PAL和不可逆性PAL，以探索哮喘患儿中PAL与非PAL以及可逆性PAL和不可逆性PAL之间是否存在临床差异。在成人哮喘中，哮喘PAL的患者以女性为主，比例在54.2%~70% ［ 2 ， 10 ， 18 ］ 。而根据Sousa等 ［ 3 ］ 对6~8岁哮喘患儿的随访研究发现，PAL患儿中男性比例为59.2%。本研究结果显示，男性患儿在6~18岁PAL人群中占比为82.5%。而关于成人PAL危险因素的研究发现，尽管男性构成比低于女性患者，但男性占比在PAL人群中显著高于非PAL人群，且被认为是PAL的独立危险因素 ［ 9 ， 18 ］ 。但本研究中PAL患儿和非PAL患儿的男女性别差异无统计学意义。因此，哮喘PAL的性别分布可能与性别在哮喘疾病的分布特点有关，即在儿童人群中，哮喘人群以男性为主，而在成人期，逐渐转为以女性为主。本研究进一步对PAL患儿的年龄分布进行探索发现，PAL患儿主要分布在9~12岁年龄段，其次是6~9岁和12~15岁年龄段，6~12岁年龄段的PAL患儿占比高达70%。因此，在学龄期的哮喘患儿，尤其是男性患儿，应注意定期完善肺通气功能检测，警惕PAL的发生。在部分关于哮喘患儿和成人的研究中皆发现PAL的患者BMI较非PAL高，这与本研究结果相符 ［ 2 , 3 ］ 。但这些研究在矫正年龄、性别等的多因素逻辑回归中，并未发现BMI的差异显著性。因此，BMI在PAL和非PAL中的差异更可能是由其他相关因素（如年龄、性别等）导致的。在关于成人疾病特点的研究中，PAL患者的平均哮喘病程在10~40年，且哮喘病程超过20年被证明与PAL独立相关 ［ 17 , 18 , 19 ］ 。在本研究中，近90%的PAL患儿有超过3年的哮喘病程，显著高于非PAL患儿，这提示PAL好发于哮喘病程长的患者。就哮喘严重程度而言，绝大多数PAL患者为轻中度哮喘 ［ 3 ， 20 ］ 。一项关于儿童PAL的研究显示，重度哮喘的患儿为18.7%，但本研究重度哮喘的患儿比例较低，仅7.2% ［ 3 ］ 。此外，绝大多数研究认为哮喘急性发作史与PAL独立相关，且哮喘急性发作在PAL人群中比例为51%~85% ［ 3 ， 20 ］ 。而本研究中，哮喘急性发作患儿比例仅13.4%。导致这些结果不一致的因素可能是纳入人群的差异（如年龄分布、人种以及哮喘严重程度不同）、方法学差异以及临床特征的定义标准不同等。根据既往研究，特应性在PAL人群中的比例为30.5%~83% ［ 17 , 18 , 19 , 20 ］ ，鼻炎/鼻窦炎的比例为50%~76.8% ［ 18 , 19 ］ 。本研究存在特应性的PAL患儿为86.7%，几乎所有患儿均患有变应性鼻炎（97.9%）。同时，本研究进一步对过敏性结膜炎、湿疹/特应性皮炎、食物过敏在PAL患儿中的分布情况进行了分析，其中约1/5的患儿有湿疹/特应性皮炎，其次为过敏性结膜炎（9.3%），而仅1例患儿有食物过敏。除既往研究的临床特点外，本研究还对用药依从性和肺炎病史进行了分析。本研究发现，依从性良好的患儿为56.7%，这与世界卫生组织报道的结果相似，即约50%的哮喘人群有较好依从性% ［ 12 ］ 。依从性在部分研究中亦被认为与成人PAL独立相关 ［ 17 ］ ，但本研究并未发现依从性在PAL和非PAL患儿之间差异有统计学意义。本研究13.4%的PAL患儿有肺炎病史，且显著高于非PAL患儿。目前，已有研究证实生命早期患肺炎的患儿发生哮喘的风险增加，且在青少年和青年期间，FEV 1/FVC水平显著下降，但目前尚无直接证据证明肺炎病史与PAL相关 ［ 21 , 22 ］ 。据既往研究报道，FeNO中位或平均水平在PAL患者中为31~38 ppb，这与本研究结果（FeNO=29 ppb）基本一致 ［ 10 ， 18 ， 20 ］ 。其中，Konstantellou等 ［ 10 ］ 的研究发现约72.3%的PAL患者FeNO≥20 ppb，本研究亦发现有60.9%的患儿FeNO水平升高，且显著高于非PAL患儿。FeNO水平是反映嗜酸性气道炎症状态的重要指标，且已有研究发现高水平FeNO与FEV 1以及FEV 1/FVC的下降有关，这亦提示长期的高嗜酸性气道炎症可能是影响肺功能的重要因素 ［ 5 ， 13 ， 23 ］ 。在其他过敏相关指标的检测中，本研究发现，54.3%的PAL患儿血嗜酸性粒细胞百分比超过5.0%，且86.7%的患儿存在特应性，这亦提示，绝大多数PAL患儿以2型免疫反应为主。在过敏原致敏情况上，花粉、霉菌、尘螨致敏的患儿在PAL和非PAL中分布相似，但动物致敏的PAL患儿显著高于非PAL患儿。目前关于吸入性过敏原对肺功能影响的研究较少。Palmberg等 ［ 24 ］ 发现，动物实验室工作人员长期暴露在动物相关过敏原环境中，肺功能（VC和FEV 1）会持续受影响，但该研究并未发现动物相关过敏原与阻塞性气流受限有关（FEV 1/VC未明显下降）。Byeon等 ［ 25 ］ 的研究显示，存在霉菌致敏的哮喘患儿FEV 1/FVC会显著低于无吸入物致敏或其他空气过敏原致敏的患儿，但该研究中霉菌致敏与非霉菌致敏的哮喘患儿FEV 1/FVC仅差3%，且均在80%以上。因此，过敏原与PAL的关系还有待进一步研究。本研究根据是否在舒张试验后FEV 1/FVC≥0.75将患儿分为了可逆性PAL和不可逆性PAL。本研究发现不可逆性PAL中更多的患儿PAL状态持续至少2年，而近1年出现PAL状态的患儿人数显著低于可逆性PAL。其余人口学特征、疾病特点、实验室检查、肺功能指标等差异均无统计学意义。这提示，可逆性PAL和不可逆性PAL更可能是PAL发展的不同阶段，即可逆性PAL主要存在于PAL的新发或早期阶段。有研究显示，FEV 1的正常轨迹表现为20岁前逐渐增加，并在20岁左右出现平台期，在25岁后开始缓慢下降。而在儿童时期肺功能发育异常（如FEV 1轨迹在儿童时期低于正常水平或在青春期开始下降）的哮喘患儿，有超过20%的患儿在25岁左右肺功能下降至慢阻肺水平 ［ 5 ］ 。目前，PAL人群肺功能的变化特点少见报道，本研究分析了PAL发生前和发生后肺通气功能指标的变化。就总体趋势而言，FEV 1占预计值%、FEV 1/FVC、MMEF占预计值%在PAL发生前3年即出现下降趋势，且在PAL发生前1年变化最为显著。上述指标在PAL发生后3年内，尽管亦呈下降趋势，但差异无统计学意义，这说明PAL发生后，总体肺通气功能指标变化趋于平缓。PAL的发生是经年缓慢的过程，在PAL发生前数年即出现肺通气功能指标的缓慢下降，这亦提示临床工作者，在常规完善肺通气功能检测的同时，亦需重视各指标的变化趋势。虽然本研究对PAL患儿肺功能的逐年变化进行了纵向观察，但未进一步对PAL发生过程中可能存在的影响因素，如哮喘急性发作、呼吸道感染等进行分析。未来研究还需关注于PAL的危险因素探索以及危险因素发生在不同时间节点对PAL发展过程的影响。哮喘的常规治疗，如中高剂量的吸入性糖皮质激素（inhaled corticosteroid，ICS）联合长效β受体激动剂（long-acting β 2-agonist，LABA），对PAL的治疗效果不佳。有研究通过ICS/LABA联合长效胆碱能受体抑制剂（long-acting muscarinic antagonist，LAMA）对伴有PAL的哮喘成人进行治疗，这些研究发现ICS/LABA/LAMA治疗方案可显著改善肺通气功能检测的各项指标 ［ 26 ］ 。虽然ICS/LABA/LAMA的治疗在儿童PAL中的疗效少见报道，但已有大量随机双盲对照试验探索噻托溴铵（唯一被批准用于6岁以上儿童的LAMA）干预儿童哮喘的疗效。这些研究均表明，噻托溴铵可安全有效地改善中重度哮喘患儿的肺通气功能指标 ［ 27 , 28 ］ 。此外，生物制剂（如奥马珠单抗、度普利尤单抗）的应用，亦被大量研究证明其可显著改善肺功能 ［ 29 , 30 ］ 。这些研究结果为儿童PAL的治疗选择提供了一定参考，但PAL哮喘患儿是否能从LAMA和生物制剂中获益需进一步研究。综上，PAL哮喘患儿以学龄期男性为主，年龄和BMI较大。绝大多数PAL患儿的哮喘病程较长，且FeNO水平更高，更易伴动物毛屑致敏。PAL在哮喘人群中起病隐匿，在长期的随访过程中，应注意肺功能趋势的观察，警惕PAL的发生。未来还需更多前瞻性队列研究对儿童人群PAL发生的危险因素进行探讨。同时，需探索更多治疗手段（如生物制剂、免疫治疗、LAMA联合治疗等）在PAL患儿肺功能改善中的作用。