2024年11月13日，中山大学肿瘤防治中心徐瑞华、骆卉妍、李元方教授团队在国际权威期刊《消化道》（GUT，IF=31.795）杂志在线发表了题为“肿瘤微环境中的CAF——巨噬细胞交互作用介导胃癌腹膜转移免疫治疗耐药”的研究论文。该研究首次建立了单细胞分辨率的胃癌腹膜转移肿瘤微环境图谱，揭示了胃癌腹膜转移免疫检查点阻断剂（ICB）耐药机制，并提出了新的潜在干预策略。这对增敏肿瘤免疫治疗，尤其是在胃癌腹膜转移中的免疫治疗，具有重要的临床意义。
胃癌是威胁我国国民健康的重大疾病，胃癌腹膜转移是晚期胃癌最常见的转移方式，对放化疗等传统治疗方式耐药，预后不佳。来自两项III期随机试验的最新证据为胃癌腹膜转移患者带来了治疗曙光，其结果表明，无论是否存在腹膜转移，胃癌患者均可从ICB治疗中显著获益。然而，仍然存在部分患者对ICB治疗无效，这是目前临床上面临的主要挑战之一。因此，甄别ICB治疗的获益人群，阐明ICB治疗耐药的机制并开发提高ICB治疗疗效的新方法，具有重要意义。
研究内容研究设计为了克服上述临床难题，在徐瑞华教授主导下，中肿内科骆卉妍主任医师联合胃外科李元方副主任医师、实验研究部刘泽先研究员等专家，组建了涵盖肿瘤内科、外科、生物信息、基础研究的多学科联合攻关团队，开展了一项评估免疫治疗联合化疗治疗在胃癌腹膜转移患者中的疗效和安全性的II期临床研究，并从纳入临床研究的患者中收集了21例高质量胃癌腹膜转移样本进行了单细胞转录组测序。
研究团队以此为基础建立了一个包含5种组织类型的>41万细胞的单细胞图谱，以全面表征肿瘤微环境和胃癌腹膜转移的瘤内异质性，并系统地解析与免疫治疗疗效相关的细胞亚群和分子机制。这是第一个在单细胞分辨率下探索胃癌腹膜转移对ICB反应性的分子机制研究。
该研究发现胃癌腹膜转移灶具有独特的免疫微环境，表现为血管内皮细胞、肿瘤相关成纤维细胞（CAF）等基质成分以及肿瘤相关巨噬细胞（TAM）显著浸润。提示胃癌腹膜转移灶具有不同于原发性胃癌的独特免疫抑制模式。该模式主要由腹膜组织驻留来源的SPP1+ TAMs和THBS2+ mCAFs组成的CAF-巨噬细胞生态位主导。
这种CAF-巨噬细胞生态位是胃癌腹膜转移中免疫治疗耐药的媒介。进一步的机制研究表明，胃癌腹膜转移中显著富集的THBS2+ mCAFs可通过补体C3-C3AR1轴促进腹膜组织驻留来源的SPP1+ TAMs形成和累积，从而形成促癌和免疫抑制的CAF-巨噬细胞生态位。最后，研究团队构建了小鼠体内瘤模型，证实C3-C3AR1轴阻断可破坏CAF-巨噬细胞相互作用，从而显著改善免疫治疗疗效。
综上所述，本研究构建的包含41万个单细胞的单细胞转录组图谱为胃癌腹膜转移显著改变的免疫微环境提供了一个系统的视角。
研究揭示了由SPP1+ TAMs和THBS2+ mCAFs组成的CAF-巨噬细胞生态位是胃癌腹膜转移ICB耐药的主因。此外，研究观察到THBS2+ mCAF成分在胃癌腹膜转移灶中异常聚集，这些成分可通过补体C3-C3AR1轴促进了腹膜组织驻留来源的SPP1+ TAMs的聚集，形成了一个促癌和免疫抑制的基质-髓系细胞相互作用。阻断C3-C3AR1轴可破坏基质-髓系细胞的相互作用，从而显著改善ICB的益处。
此研究从肿瘤微环境角度为胃癌腹膜转移免疫治疗耐药机制提供了新的见解，并为开发ICB增敏药物的开发提供了新的实用靶点。
中山大学肿瘤防治中心内科骆卉妍主任医师、徐瑞华教授、实验研究部刘泽先研究员为论文的共同通讯作者。胃外科李元方副主任医师、第二届“志光计划”入选者郑永强博士、研究生黄嘉倩、胃外科聂润聪副主任医师、病理科吴其年副主任医师以及博士生左志军为该论文的共同第一作者。该项目获得了国家“免疫力数字解码”重大计划培育项目的资助。研究者简介
徐瑞华中国医学科学院学部委员，中山大学肿瘤防治中心主任、医院院长、研究所所长，教授，博士生导师，华南恶性肿瘤防治全国重点实验室主任。中国临床肿瘤学会前任理事长，中国抗癌协会副理事长，中国抗癌协会靶向治疗专委会首届主任委员，中国抗癌协会化疗专委会候任主任委员，中国临床肿瘤学会肠癌专委会主任委员，以最后通讯作者（少量共同）在NEJM、JAMA（2）、BMJ、Cell、Nature Med（5）、Nature Mater、Lancet Oncol（2）、Cancer Cell（3）、Ann Oncol(2)、JCO（2）、Lancet G&H（2）、JAMA Oncol（2）等发表高水平成果论文200 余篇（34篇IF>30），成果被写入57部国际指南，连续3年入选科睿唯安（Clarivate）全球高被引科学家，连续7年入选中国高被引学者榜单，H指数85。以第一完成人获国家科技进步二等奖2项、中华医学科技奖、教育部科技奖及广东省科技奖等省部级一等奖共6项。全国创新争先奖1项、何梁何利基金科学与技术进步奖、吴阶平医药创新奖、谈家桢临床医学奖及CSCO年度成就奖。入选国家百千万人才工程、全国先进工作者、国务院特殊津贴专家、南粤百杰人才培养工程、国家卫生计生突出贡献中青年专家等人才项目。
骆卉妍医学博士、中山大学肿瘤防治中心内科主任医师、博士生导师。从事消化道肿瘤临床和基础转化研究十余年，在阐明肿瘤的复发转移、化疗耐药的机制、分子标志物的筛选和优化临床治疗方面取得了一系列的创新性成果。研究成果以通讯作者或第一作者发表在 JAMA、Nat Mater、Lancet Oncol、GUT、Signal Transduct Target Ther、Sci Tran Med、Ann Oncol、PNAS、Clin Cancer Res等期刊，4项研究成果被9部国际国内指南采纳，获得国家发明专利授权7项，2项研究成果实现成功转化。主持多项国家自然科学基金重大计划培育项目、面上项目、科技部国家重点研发计划子课题、广东省自然科学基金面上项目等。先后荣获国家科技进步二等奖、中华医学会科技进步省部级一等奖、第二届“人民好医生 金山茶花计划”称号、第六届“国之名医 优秀风范”称号等。担任中国抗癌协会胃癌专业委员会青年委员会副主任委员，广东省临床医学学会消化肿瘤综合治疗青年专业委员会主任委员，广东省医学教育协会肿瘤学专业委员会副主任委员，Precision Clinical Medicine、Frontiers in Oncology、MedComm Future Medicine期刊编委等。
李元方医学博士，中山大学肿瘤防治中心胃外科副主任（主持工作），硕士生导师，《CSCO胃癌诊治指南》执笔专家，兼任中华医学会肿瘤分会胃肠学组委员、中国抗癌协会胃癌专业委员会委员、CSCO胃癌专家委员会委员、中国医师协会肿瘤外科专委会委员。长期从事胃癌微创手术、胃癌围手术期治疗优化、腹膜转移发生机制研究，以第一或通讯作者（含共同）在GUT、JNCI、Nature Medicine、Eur J Cancer等杂志发表多篇高质量SCI论文，主持广东省自然科学基金项目面上项目、希思科临床肿瘤学研究基金等基金。
通讯员丨中山大学肿瘤防治中心 赵现廷 陈鋆 文朝阳 周昕熙
