1916年末，蔡元培被任命为北大校长，但很多人都劝蔡元培不要去任职。原因主要有两点：一是当时的北大虽为最高学府，但校风很差，差到很多学生和老师去逛风雨场所、聚众赌博，蔡元培这个时候去当校长，费力不讨好；二是蔡元培曾经是首任教育总长，又是革命元老，去当校长的话有越混越差之嫌。
蔡元培经过一番思索，最终决定接受任命，因为他想完成教育救国的宏愿。用蔡元培自己的话来说就是，吾人切实从教育入手，未尝不可使吾国转危为安。1917年1月9日，蔡元培在北大发表就职演说，向全体师生强调了三点：一、抱定宗旨；二、砥砺德行；三、敬爱师友。“抱定宗旨”是最重要的一点，就是要树立正确的目标，如蔡元培本人的“教育救国”。
当然，要办好一所学校，光有校长的理念是不行的，最重要的是师资力量。当时，北京大学的关键职位“文科学长”（相当于现在的北大人文科学院院长）空缺，有人向蔡元培推荐了陈独秀。
陈独秀是蔡元培的老相识，为配合黄兴的起义，这两位文科生（一个是翰林，一个是秀才）早年曾一起在实验室里研究过炸药。当时的陈独秀已因《新青年》杂志名动天下，又正好有事在京，蔡元培便亲自出马邀请陈独秀。
起初，陈独秀并没有答应蔡元培的请求。因为他只不过是一名前清秀才，根本没上过大学，更别说给大学生讲课了。此外，《新青年》总部在上海，他的妻小又在老家安徽怀宁，如果他来北大任职，生活上多有不便。但是，蔡元培认定北大需要陈独秀这位具有新思想的人才，便拿出了刘备三顾茅庐的决心。
有一次，蔡元培去的太早，陈独秀还没起床。蔡元培便叮嘱茶房不要叫醒陈独秀，给自己一张板凳坐在门口等就行。最终，陈独秀被蔡元培打动，接受了邀请。要知道，论年纪蔡元培长陈独秀十多岁，论资历蔡元培是前清翰林而陈独秀只是秀才，论地位蔡元培曾任教育总长而陈独秀只是一个自创杂志的总编。这等礼遇，相信任何一个人都很难不被打动。
为了让陈独秀安心来北大当文科学长，蔡元培还做了两件重要的事情：一是帮助陈独秀把《新青年》编辑部从上海搬到北京，并允诺北大的教授同仁给《新青年》写稿，提升《新青年》的质量、知名度；二是替陈独秀“假造”简历，当时教育界重资历而轻能力，蔡元培为了让教育部下委任状，帮陈独秀捏造了“东京大学毕业、安徽高等学校校长”等资历。
陈独秀来到北京大学后，为文科制定了新的的教育方针，指出教育应是自动的 、启发的、实用的、全身心的，而不是被动的、灌输的、应试的（这完全是现在所提倡的素质教育的内涵）。更重要的是，陈独秀还将《新青年》杂志所提倡的科学与民主带到了北大，为北大注入了全新的革命性内容。事实上，蔡元培之所以如此看重陈独秀，就是想借他这名“闯将”来为北大、为中国教育打开新局面。
陈独秀没有令蔡元培失望，力主个性解放、抨击封建礼教的《新青年》成为了北大新思想的源头，鲁迅、胡适、刘半农、钱玄同等人相继在《新青年》发表了具有重要历史意义的文章，北大文科顺利打开局面。在宽松、自由的人文环境下，报纸、刊物和团体空前繁荣。傅斯年、罗家伦等学生先是组建了新潮社，之后又创立了《新潮》杂志，与《新青年》相呼应。不久之后，这些学生成为了五四运动的学生领袖。
马克思主义这股新风亦在此时吹入北大，成为了一中研究“时尚”。当时，很多人认为这是一股歪风，但蔡元培说：只是做研究，没有强迫谁信仰与不信仰。正是这句话，使这种对中国影响深远的思想在北大顺利生根。我们知道，当时的北大文科学长陈独秀、北大图书馆馆长李大钊、还有北大的图书馆助理管理员、北大学生张国焘与陈公博，在几年之后做了一件开天辟地的大事。
当然，陈独秀能力很强，但缺点也不少。曾与陈独秀同事的梁簌溟就曾回忆说：
我认为蔡先生萃集的各路人才中，陈独秀先生确是佼佼者。当时他是一名闯将，是影响最大，也是最能打开局面 的人。但是，陈这人平时细行不检，说话不讲方式 ，直来直去，很不客气，经常得罪人，因而不少人怕他，乃至讨厌他，校内外都有反对他的人。只有真正了解他的人才喜欢他、爱护他，蔡先生是最重要的一个。如果得不到蔡元培先生的器重、维护和支持，以陈之所短，他很可能在北大站不住脚，而无用武之地。
正因为蔡元培这种开明的作风，陈独秀、李大钊、傅斯年等引领时代潮流的才俊才不致被扼杀在摇篮里，最终发挥出了惊天动地的作用。于新文化及五四而言，蔡元培似乎什么都没做，但他其实做了很多。正如当年的北大学子冯友兰在许多年后回忆起往事时所说：蔡元培先生的“兼容并包”，当时是为新的东西开辟道路的。
道路已开辟，新思想已深入青年之心，爆发只需一个契机。1919年5月1日，北京大学的学生获悉巴黎和会拒绝中国要求的消息，傅斯年、罗家伦等学生代表急忙召开紧急会议，决定两天后北大法科大礼堂举行全体学生临时大会。两天后，北京大学学生举行大会，北京师范大学、法政专门大学、高等工业大学等学校也有代表参加。
1919年5月4日，以北大学生为首的3000多名学生代表冲破军警阻挠，举行了集会示威活动，打出“誓死力争，还我青岛”、“收回山东权利”、“宁肯玉碎，勿为瓦全”、“外争主权，内除国贼”、“拒绝在巴黎和约上签字”等口号，并冲入交通总长曹汝霖的家中，引发了“火烧赵家楼”事件。社会各界亦纷纷响应，以各种方式支持学生的爱国行为。数日后，全国多地爆发了类似的爱国运动。
这是一场中国人民彻底的反对帝国主义、封建主义的爱国运动，对中国未来的走向产生了极为深远的影响。但在当时，这场运动很快遭到了镇压。而欲除新思想而后快的旧势力，更是鼓吹北大为罪魁祸首，想要借此铲除蔡元培、解散北大。
为了减轻当局对学生的处罚，为了保全北大，蔡元培于事件发生后的第4天递交了辞呈，理由是：元培自任北京大学校长以来，奉职无状，久思隐退。5月9日，蔡元培不等批准，便离开了北京。当时弄权的安福系众人巴不得撤掉蔡元培，但是他们不能不考虑蔡元培的影响力及他在广大师生中的地位。
北大师生在得知蔡元培辞职的消息后，立刻便明白了他是想通过这种方式保全学校，但是师生们怎么舍得让这位好校长离开呢？为了挽留蔡元培，北大学生又组织了一次全体罢课活动，迫使当局下达了“慰留”的命令。但是，“慰留”只不过是一招缓兵之计。把持权力的安福系，并不想让蔡元培重回北大，甚至还想要重组北大。
6月5日，蔡元培被准许辞职，决议北大校长由胡仁源担任。胡仁源是蔡元培之前的北大校长，教育思想较为守旧。北大好不容易打开新局面，师生们自然不会同意北大再次落入胡仁源手中。不仅是北大师生，北京其它高校师生亦反对由胡仁源担任北大校长，他们共同发表声明称：蔡校长复职与否为北京学界全体问题，既非北京大学一校问题，更非蔡元培一人问题。
但蔡元培知道，安福系欲除他而后快，如果他此时贸然继续担任北大校长一职，很可能会将北大拖入万劫不复之地。因此，蔡元培发表了《不肯再任北大校长的宣言》一文，在文章中蔡元培这样写道：
我绝对不能再做不自由的大学校长：思想自由，是世界大学的通例……北京大学，向来受旧思想的拘束，是很不自由的。我进去了，想稍稍开点风气，请了几个比较的有点新思想的人，提倡点新的学理，发布点新的印刷品，用世界的新思想来比较，用我的理想来批评，还算是半新的。在新的一方面偶有点儿沾沾自喜的，我还觉得好笑。哪知道旧的一方面，看了这点半新的，就算“洪水猛兽”一样了。又不能用正当的辩论法来干涉了，国务院来干涉了，甚而什么参议院也来干涉了，世界哪有这种不自由的大学么？还要我去充这种大学的校长么？
不难看出，蔡元培并非真的想要弃北大而去，而是想要通过辞职形成舆论压力，迫使当局接受一个由蔡元培当校长的思想自由、包容开放的北大。蔡元培之所以采用这种以退为进的柔和方式，跟他的性格有关，也跟他的思想观念有关，他始终在追求圆满解决问题。
与蔡元培的柔和相比，陈独秀则显得要激进得多。陈独秀是五四的总司令，又无显要的社会地位护身，处境远比蔡元培危险。当时很多人都劝陈独秀赶紧离开北京，但陈独秀没有走。军警非法逮捕爱国学生，蔡元培被迫离开北大，陈独秀看在眼里、痛在心里。他绝对留下来，像个战士一样继续与旧势力作斗争。
6月8日，陈独秀已经预料到了自己接下来的命运。他在《每周评论》上发表文章称：世界文明的发源地有两个，一个是科学研究室，一个是监狱。不难看出，陈独秀已经做好了入狱的准备，并且下定了在监狱中继续作斗争的准备。3天后，陈独秀在北京前门外发传单时被侦缉队逮捕，经拷问后入狱。
此时，明眼人都知道，蔡元培和陈独秀的命运已经紧紧联系在一起。如果陈独秀被惩处或者被害，那么蔡元培肯定不会再担任北大校长。如果要蔡元培回北大当校长，那么陈独秀肯定要无罪释放。当时便有报纸做出了这样的论断：陈既办罪，蔡必不敢来，北大可望根本改造。
当局把陈独秀关在了监狱中，但没有马上下最后论断，因为他们也知道陈独秀背后是蔡元培和北大。如果不把蔡元培及北大近些年的成就否定，贸然处理陈独秀是搬起石头砸自己的脚。安福系无耻地用金钱收买了小部分北大师生，企图令他们冒用全体北大师生的名义，发表声明否定蔡元培改革北大的成就，要求蔡元培不再担任北大校长。好在，他们的阴谋被北大学生干事提前发觉，并未得逞。
之后，安福系又试图令蒋观云当校长，阻止蔡元培回归。蒋观云思想虽比较保守，但为人正直，不愿被军阀利用。不仅拒绝了当北大校长的要求，还在北大学生的催促下，将整个事情公之于众。安福系的奸计彻底败露，再也无力阻止蔡元培回归北大。
1919年9月12日，蔡元培回到北京，陈独秀亦被释放。我们虽无直接证据，但可推断二者之间存在联系——当局在巨大的舆论压力面前不得不请蔡元培回来，而蔡元培自然会适时提出一些要求，其中包括释放陈独秀。
遗憾的是，蔡元培和陈独秀虽然再次相聚于北京，但他们之间已经没有了共事的机会。在1920之后的十多年里，蔡元培和陈独秀因为思想、政见的不同，只见过两次面。一次是1926年于上海亚东图书馆，一次是1933年在监狱中。
陈独秀于1932年再次被捕入狱，当时的他可以说两面不是人，处境极为艰难。蔡元培得知消息后，第一时间找到了宋庆龄、杨杏佛等人，联合致电请求“爱惜人才，释放陈独秀”。之后，蔡元培又请求时任教育部次长的学生段锡朋，要他尽一切可能保全陈独秀的性命。迫于压力，当局虽未直接让步，但亦保证进行公开审判。经蔡元培、章士钊等人的努力，陈独秀被判了8年（1937年提前释放）。
陈独秀入狱后，蔡元培于1933年亲自探望，此后多次托人关照陈独秀，为陈独秀送去他需要的书籍。此外，蔡元培还促使《独秀文存》再版，亲自为其作序，高度称赞了陈独秀的成就。那些文章，多是陈独秀当年在《新青年》上发表的文章。只可惜，两人再难共事。不过，好在友谊长存。
1940年，蔡元培病逝，陈独秀得知消息后于悲痛中写道：
蔡先生乃是一位无可无不可的老好人；然有时有关大节的事或是他已下决心的事，都很倔强的坚持着，不肯通融，虽然态度还很温和。先生容纳异而的雅量，尊重学术思想自由的卓见，在习于专制好同恶异的东方人中实所罕有。先生主张以美育代替宗教的，他是反对祀孔的，他从来不拿道德向人说教，可是他的品行要好过许多高唱道德的人。
此后，陈独秀还再次回首了数十年前的五四，他说：五四运动，是中国现代社会发展之必然的产物，无论是功是罪，都不应该专归到那几个人；可是蔡先生、适之和我，乃是当时在思想言论上负主要责任的人。
两年后，陈独秀在贫病中离开了这个世界。希望在另一世界，他们能成为道相同、相为谋的好友。
