公元前103年，李广利西征大宛逃回玉门关，武帝拜赵破奴为浚稽将军，率二万骑出朔方北上，接应匈奴左大都尉。结果赵破奴意外被俘，逃回边塞的汉军不足万人。
尽管两线都遭遇战败，武帝仍令属国骑兵、北军长水营、边郡骑兵在敦煌集结，李广利二征大宛势在必行。
李广利出征前夕，发生了一件大案。
李广利、协律都尉李延年、李季是三兄弟，他们的妹妹李夫人为汉武帝生下一子昌邑王。
三兄弟当中，李广利颇有军事才能，拜了贰师将军。李延年是宦官，官居协律都尉，负责宫内戏曲表演。至于李季，勇武不如大哥，音律不如二哥，眼里却不知天高地厚，殊不知他的一举一动尽在卫霍集团眼里。
李夫人在世时，常约见几位兄长，李夫人去世后，李季也多次入宫找李延年喝酒。不久长安城盛传，李季淫乱宫阙，与后宫佳丽私通。很快就有人堂而皇之上奏，武帝龙颜大怒，交给廷尉杜周处置。
杜周曾任张汤的廷尉史，张汤根据武帝喜怒裁决，杜周则看张汤眼色行事。杜周担任廷尉期间，所处的时代与张汤不同了，此时汉朝缺兵少马。两千石（官职四品）及以上的官员因罪下狱的，达一百余人，这些人通常拿钱赎罪，或者直接用战马和家奴抵罪。每年关中监狱要逮捕六七万人，受株连的也有十余万人，这类人没有钱赎罪，只能服兵役或劳役。
武帝还将这把烈火烧到了郡县，他派出绣衣御史，持虎符带兵，到地方办案，目的是抓捕作战所需的兵力和劳役，征集战马及各项战备物资。
杜周也是卫霍集团的人，接了李季的案子，不由分说先上酷刑，将李季屈打成招。最后给李季定罪为私通宫女，李延年则是包庇欺君。杜周将二人枭首，并抄家灭族，将李延年、李季的子嗣也都杀了。
卫霍集团在此时曝出李季丑闻，因李广利第二次出征大宛兵力甚众，严重威胁到卫霍的兵权，两大外戚只能存其一。杜周并不看好李广利此战，便痛下杀手，没有给自己留任何后路。
公元前102年，贰师将军李广利，率五十名校尉、都尉，骑兵六万，带战马六万匹、骆驼和驴各万头，满载粮草，二征大宛。同时带水利工匠若干，预备将贵山城外的河川改道，并建造大型攻城器械。
为了保障后勤，武帝发郡国兵十八万屯于河西四郡，用牛十万头，发天下七科谪运送粮草。七科谪戍是指：罪犯、亡命之徒、赘婿、小商贩、曾做过小商贩的、父母做过小商贩的、祖父母做过小商贩的。
这次出现了两种新的兵源，一是“负私从者”，即骑着自己的战马，用自己的兵器，甚至带着家丁出征的人，出力又出装备。二是“奋行者”，指的是自告奋勇入伍的志愿者，这类人不如负私从者有钱，只出力不出装备。
此行除李广利外，主要的军官有：搜粟都尉上官桀、校尉王申生、前大鸿胪壶充国、军正赵始成、校尉李哆。又拜善于相马二人，一为执马都尉，一为驱马都尉，以备攻破大宛时，择取汗血宝马。
二征大宛不仅兵多将猛，粮草充足，武帝还派使臣前往乌孙，希望能够合击大宛。就在一年前（公元前103年）李广利兵败大宛郁成时，乌孙昆莫（昆弥）猎骄靡去世，其孙军须靡继承王位。按照乌孙习俗，新王要继承旧王的所有妻妾。
细君公主倍感耻辱，派人向武帝请求归国，武帝却命她接受乌孙风俗，以成就联合乌孙共击大宛和匈奴的大局。细君只得再嫁新的昆弥军须靡。到李广利二征大宛时，细君为军须靡生下一女，名少夫。
吸取一征大宛的教训，这次兵分南北两路，拆分为数十支人马，先后陆续出发。沿途所过小国，见汉兵势盛，不敢拒敌，皆出城迎接，提供粮草，唯有轮台闭城不纳。
轮台国，有110户，1200人，控弦300骑。轮台人是吐火罗人，是车师的一个分支，算是龟兹的附庸国。轮台国三百骑当然不敢螳臂当车，然而沙漠霸主龟兹却不会轻易就范，令轮台人试探汉军的底线。
秦灭六国时期，秦王嬴政对魏国使臣唐雎说：“天子之怒，伏尸百万，流血千里。”李广利二征大宛，代表武帝的意志，螳臂当车者必然结果不妙。
只见城中百姓人不算多，各自奔逃哭叫，推拥滚扑，汉骑来回奔驰，手舞长刀，向人群砍杀。有人欲图抵抗，当场被长刀长矛格毙！
李广利刚喝下一碗热羊奶，屠杀就结束了。轮台人就这样成了炮灰，龟兹再不敢造次。
由轮台西行，再无城邑敢让汉军吃闭门羹。到疏勒后，李广利军开始集结，这里是汉军最后一个大的水草补给点，至少人马都要吃饱，再带上干粮和马草上路。
汉军集结到三万人时，便继续西行，登上葱岭，过捐毒，抵休循，转而向北翻越阿赖山，终于到达大宛境内。
大宛地处费尔干纳盆地，大小城邑70余座，建都贵山城，有6万户，30万人，控弦6万骑。
郁成人这次不敢抵御，缩在城中。李广利本欲一击泄恨，却担心陷入持久战，便过而不攻，长驱直入，直扑贵山城。
大宛王毋寡遣将搦战，汉军强弩齐射，贵山人未放一箭，便折损五百多骑，气为之夺，退回城中拒守。
贵山城（今乌兹别克斯坦卡散赛）依山而建，垒石而筑，正面顺着地势起伏蜿蜒，形势险峻。城后紧靠高耸入云的悬崖峭壁，层岩裸露，穴兀峥嵘，飞鸟难渡。
费尔干纳盆地中央纳伦河附近海拔只有300多米，卡散赛北高南低，海拔南部约800米，北部约1000米。
贵山城高三丈，城墙外还有三四丈高的峭壁，建城时选址应该是在一处石台上，然后将城墙外的坚石削成与城墙基本平行，真是固若金汤。
李广利迫不及待下令攻城，一时箭如飞蝗，杀声震天，汉军或叠土抢登，或竖立云梯，或抛掷钩索攀援。但城中勇将煎靡率众死守，攻到傍晚，汉军折了千余人，贵山城却仍是屹立如山。
次日李广利再次下令攻城，又折了数百人。贵山城头守军嘻笑辱骂，气得李广利暴跳如雷，放眼望见没来得及安葬的骑兵尸体，更是心惊。
汉军带了不少随军工匠，几天时间造出来数十台投石车。这日李广利又又下令攻城，一万多汉军架起投石车，断木带着汉军的愤怒砸向城中。然而贵山城地势本来就高，断木投过去刚开始下落便着地，威力大减。再加上贵山城的房屋都用石头堆砌，断木摧毁的建筑甚少，守军伤亡也很少。
一连数日，汉军想尽办法，但贵山城几乎毫发无损。
李广利来到贵山城背靠的山下，只见悬崖高耸接云，四面都是险岩怪石，无可攀援。李广利来到悬崖脚下，命人往上爬，汉军攀藤附葛，一步步的爬上去，只爬了六七丈高，上面光溜溜的崖陡如壁，寸草不生。
李广利顾不了那么多，选囚犯中身轻如燕者，站在望车上，用短刀在石壁上慢慢凿孔，供后来的攀登者立足。可是短刀再利，凿三五个孔后也必锋摧刃折，只好从下方递刀上去。
一名囚犯接刀时，本已手足酸软，向下一望，顿感头晕目眩，索性闭眼跌落下来，放弃了生命。下方的死囚吓得魂飞魄散，有的还试图闯到李广利身前求饶，李将军令军正赵始军法伺候，也就是当众斩首。
李广利命囚犯五人一组，每一组上去凿十个可落脚的孔便可原路攀下来。如果有人跌落下来，就五人全部处斩。如此一来，五人小组配合自然就娴熟起来，凿孔的、加固的、递水递刀的，忙完后紧紧贴在石壁之上涉险下来，还要请神仙保佑其他人平安无事。
汉军正面攻势也未停，除了投石车每日投送断木，李广利命一支人马挖水沟引走河水，又派人向城内掘地道，在贵山人面前大兴土木。
悬崖高达数十丈，第一个登顶的汉军，把绳索缚在腰上，腾云驾雾般向上攀爬。在大石头上固定好，再垂下长索，终于大功告成。
顶上的汉军极目四望，悬崖旁群峰壁立，景色瑰丽无比，山石嶙峋，或异兽怪鸟，或琼花瑶草。汉军却无心欣赏，回头望去，却只能看到一小段悬崖，原来有的岩石凸出峭壁外，阻挡了视线。
山顶峭壁嶙峋，汉军找到一个可容人的平台，从这里看贵山城，分为内外两城。外城呈半个椭圆，连接两侧山体。内城背靠大山，另一半城墙呈不规则方形。内城不仅比想象中广大，而且后方山洞似乎也不小，贵山人如蚂蚁般从山洞中进出，甚是热闹。
山峰平台不在正后方，位于侧翼，汉军若垂长索下去，也只是进入了外城。山峰平台方圆不广，五百多人拥得密不透风，后来者几无立足之地。于是垂下十几条长索，先登死士长索系腰，慢慢爬下峰顶。
汉军先登之士足一着地，附近的守军惊觉，双方立即展开激战。汉军从天而降，置之死地，对方却惊慌失措。接战片刻，汉军已攻到城门附近。
有的敌军以为天兵下凡，惊慌失措，竟忘了厮杀，跪在地上磕头膜拜，汉军遂斩关开城。
汉军蜂涌冲入，里应外合，奋勇攻杀，生擒贵山勇将煎靡，贵山外城告破。
从兵临城下到攻破外城，李广利用了四十多天。贵山人逃入内城，守个几十天可能也没问题。早在四十多天前，大宛王毋寡就派人到大宛各城邑搬救兵，还派人去康居求援，奇怪的是，竟然没看到一人来援。
大宛其他城邦，当然还是想救贵山城，但汉军的强弩大杀四方，大宛其他地方的骑哨就不能接近贵山城，更不说成建制的骑兵了，来多少都是飞蛾扑火。
李广利要继续攻克内城，还需要时日，便心生一计。原来乌孙昆弥军须弥，派了两千骑兵前来，但只是远远观望，不肯出战。李广利拿下外城后，请乌孙人观摩贵山城，把乌孙将领带到外城的城头上。
贵山人分为主战与主和两派，本来是主战派占绝对优势，但随着勇将煎靡被俘，外城告破，主战派力量遭到削弱，士无斗志，主和派的人数也多了起来。当贵山人看到乌孙人出现在外城，大宛其他城邦或康居人却一个没来，心理防线立刻崩溃了。
大宛王毋寡是主战派，另一个贵族昧察是主和派，率军攻杀了毋寡，枭取首级派人出城与李广利谈判。大宛人提出的要求简单明了，一是提供战马给汉军，二是汉军休战并从外城退走。大宛使臣还说，如果汉军不答应，贵山人只好杀尽汗血宝马，死守到底。
李广利倒是不怕贵山人死守到底，只怕对方杀尽汗血宝马，那就真是功亏一篑了。于是双方谈妥，贵山城献汗血宝马三千匹，双方握手言和。
李广利遣执马都尉和驱马都尉率一队人马，跟随大宛使臣进入内城选马，其余汉军则仍驻守外城。
汉军选马小队从外城前往内城，只见除一条蜿蜒坡道，还有数条百级石阶组成的小道，海拔不断攀升。从外城到内城，建筑多以石块堆筑，门关重重，朴实无华中彰显当初建城者的恢弘气魄。
内城的店铺民居，均以青砖灰瓦白石等较耐用的建材筑成，朴实无华。普通百姓骑马者居多，且兵器弓矢随身，店铺外均设有马栏，供人系马。
执马都尉和驱马都尉选汗血宝马三千余匹，粮草无数，悉数运往外城。昧察送到外城，李广利立其为大宛王，与之盟誓，然后罢兵而归。
战后贰师将军李广利封为海西侯，食邑8000户。
