一次现象级BD，合作双方本是竞争对手。 6月14日，亚盛医药宣布把第三代BCR-ABL抑制剂奥雷巴替尼（耐立克）中国之外的全球权益许可给武田制药，获得1亿美元选择权付款，后期将获得选择权行使费加上分阶段里程碑付款总计12亿美元。 这是国产小分子创新药的称王时刻。武田拥有全球首款第三代BCR-ABL抑制剂，但存在安全性短板，且2026年左右专利过期，奥雷巴替尼凭借BIC潜力，被竞争对手作为重磅药物纳入其全球战略。 于是，国产抗肿瘤小分子药物史上最大BD交易诞生了。 不同于早期管线license-out以首付款为重点，奥雷巴替尼作为成熟产品，成药性及优效性得到验证，已进入FDA批准的全球注册三期，临床试验终点明确，加上武田的血液瘤团队和资源优势，基本上没有竞品，13亿美元交易总额及双位数销售分成全部兑现的可能性很大。 奥雷巴替尼是潜在10亿美元分子，销售峰值估计10-15亿美元，国际上双位数分成一般在11~19%之间，按中位数15%计算，那么亚盛在不投入销售队伍情况下，每年可分得净收入1.5亿-2.25亿美元，预计在药物生命周期内累计销售分成20多亿美元。 13亿美元交易总额+0.75亿美元股权投资（合计约100亿人民币），再加上20多亿美元销售分成，奥雷巴替尼将有望成为接近40亿美元的全球产品。 时至今日，每家创新药企的风格已经非常明晰了。踏实做药，不求速成，但必有回响，本次重磅BD，距离亚盛开启奥雷巴替尼临床前工作已有10多年。 一个积极的信号正在释放，现在，国内FIC或BIC潜力的管线资产，都有机会被海外药企看中，在国际市场上获得合理定价，发展空间豁然开朗。 01 武田思变 原研药终将走向生命周期的末端，MNC会寻找接力产品或替代方案，武田本次作出了最优选择。 针对CML（慢粒白血病）耐药尤其是伴T315I突变患者，在全球范围内主要是3种小分子药物在竞争，包括亚盛奥雷巴替尼、武田普纳替尼、诺华阿思尼布。 武田普纳替尼是全球首个第三代BCR-ABL抑制剂，最早于2012年12月在美国上市，因为“危及生命的血栓和血管重度狭窄”风险被FDA要求撤市，后因临床需求恢复上市，但被FDA标注"黑框警告"。商业化表现不佳，2021年销售额不到3亿美元。 诺华阿思尼布是一种BCR-ABL变构抑制剂，2021年10月获批在美国上市，2023年销售额4.13亿美元，同比增长179%，2024Q1销售额1.36亿美元，同比增长83%，持续狂飙突进，随着向1L CML拓展，预计全球销售峰值45亿美元。 CML市场规模可观，作为与诺华阿思尼布竞争的重要一步，武田把目光投向亚盛的潜在BIC第三代BCR-ABL抑制剂奥雷巴替尼，而且奥雷巴替尼预计2026年完成注册临床并在美国申报上市，刚好与专利到期的普纳替尼实现无缝衔接。 奥雷巴替尼不仅针对一代和二代BCR-ABL抑制剂有明显的代际优势，而且对普纳替尼、阿思尼布等耐药或者无效的CML患者依然有效，且安全性大幅提升。 在一项针对既往接受过深度治疗/难治性CML和Ph+ ALL患者的临床研究中，在普纳替尼治疗失败的患者中，奥雷巴替尼治疗组的CCyR率和MMR率分别为53%和38%；在阿思尼布治疗失败的患者中，奥雷巴替尼治疗组的CCyR率和MMR率分别为43%和38%。这意味着奥雷巴替尼，不仅可以作为一代和二代BCR-ABL抑制剂耐药后的解决方案，甚至也可以为其他三代BCR-ABL抑制剂治疗失败的CML或Ph+ ALL患者提供挽救性治疗方案。 奥雷巴替尼2024年2月获FDA批准开展针对CML-CP的全球III期注册临床，由两部分组成，一是奥雷巴替尼对照博舒替尼针对至少两种TKI耐药的 CML-CP患者的随机对照试验，二是奥雷巴替尼针对T315I 突变的CML-CP患者的单臂临床，主要终点均为24周MMR率，预计2025年12月初步完成，在武田行权前仍由亚盛全权负责奥雷巴替尼所有临床开发。 武田与亚盛合作实现双赢。奥雷巴替尼经过多项临床验证， CML统治地位稳固，并向ph+ ALL、GIST、AML拓展，有广谱抗癌的潜力；武田获得奥雷巴替尼海外权益，可有效补充血液瘤管线，有动力向二线或更早线推进，以追赶诺华阿思尼布，扩大市场空间。 02 亚盛上岸 亚盛以另一种方式诠释爆发力。 没有噱头，日拱一卒，亚盛给人埋头研发的平静感，但顷刻间在国际化上轻舟已过万重山。《耐力型Biotech越战越强》（详见2023年3月23日报道）分析过亚盛“多地上市、BD交易的大招都还没有使出，BIC潜力管线资产的价值日益凸显”。 亚盛只是蓄势在等待一个合适的时机，终于国际化三箭齐发，在出海通路打通和现金流改善后，公司跃入高度确定性的发展阶段，将逐步上岸。 第一箭：奥雷巴替尼销售峰值有望对标阿思尼布 武田是一个靠谱的合作伙伴。此前国产小分子肿瘤药对外BD最高纪录，是和黄医药与武田就呋喹替尼达成的11.3亿美元授权合作。自2023年11月获得FDA批准上市后，呋喹替尼在美国市场势如破竹， 2023Q4销售1510万美元，2024Q1销售5490万美元。 武田多款重磅产品遭遇专利悬崖，包括二甲酰利眠宁、替度鲁肽、阿齐沙坦，具有推动接力品种商业化的积极性。武田拥有成熟的血液瘤销售和临床团队，有望最大化奥雷巴替尼海外市场潜力。武田全球肿瘤业务部总裁Teresa Bitetti表示，将对奥雷巴替尼进行进一步的开发，以造福更多CML以及其他血液肿瘤的患者。 第二箭：武田成为亚盛第二大股东 武田以7500万美元股权投资，给亚盛注入国际化血液，有利于双方在临床、商业化上实现长期合作。在武田行权后，奥雷巴替尼海外临床将由武田负责，有望获得加速推进，并缓解亚盛现金支出压力。 第三箭：赴美上市 亚盛已向美国证券交易委员会递交了F-1表格，计划发售美国存托股份二次上市，有望成为第4家港美两地上市的创新药企，有利于拓宽融资渠道，融入全球生物科技产业链。在美上市的百济神州、和黄医药、传奇生物，均有药物在美销售。 按照亚盛慢热的性格，接着可能又进入一个引而不发的蓄势阶段，但这次不会等得太久，在现金流获得空中加油后，预计海外临床将全面提速，进入自我强化的正循环。 第四箭已在弦上。 Bcl-2抑制剂APG-2575进入全球III期注册临床比奥雷巴替尼更早，适应症比奥雷巴替尼更广，是最受关注的国产在研新药之一，此前多个全球Ib/II期临床已经验证其BIC潜力，同样具备海外授权机会。 APG-2575在2023年8月获得FDA批准开展BTK经治的CLL/SLL全球注册III期临床，国内治疗r/r CLL有望年内递交NDA，国内针对一线CLL患者以及一线AML患者已分别进入III期临床。 One more thing，第五箭、第六箭还会远吗？ 亚盛坚守用心做药的初心，长年的研发积累，在海外BD之路打通后，将接踵迎来收获时刻。 期待再过两三年，亚盛已成为国际化生物科技企业。