李自成左眼被明军副将陈永福射瞎后，伤口红肿溃烂，无法料理军务，只得暂时撤离城池坚固、防守严密的开封，率军西去，转攻密县。密县墙矮兵少，抵挡不住李自成军的进攻，守兵力战不支，很快弃城四散而逃。李自成克密县后，稍事休整即拔营离去。

彼时，保定总督杨文岳率总兵虎大威等跟在李自成军之后。杨文岳、虎大威带领的这支官军约有两万人，是明军中的劲旅，战斗力很强，本来他们是奉命去驰援开封的，因李自成已撤围而去，他们知道后也不进城，而是寻踪尾随农民军而来。当行至嵩县以北的鸣阜一带时，忽然与李自成军后队遭遇，双方立即展开一场恶战，刀光剑影，血肉横飞，彼此均有不小的伤亡，但谁都无法一口吞噬掉对方，于是各自收兵退出战场。

杨文岳率军返回开封。李自成本打算再次返回陕西，当他得知豫陕交界的各个关口都有重兵布防，于是改变方向向南而去，转战于豫南一带。

崇祯十四年（1641年）正月，张献忠又在开县黄陵城大破猛如虎所部，出川直趋襄阳。与此同时，一直被围困在奉节鱼腹山的李自成也利用左良玉与杨嗣昌的矛盾，突围转进河南，并攻陷了洛阳，处死皇叔福王朱常洵。二月初四日夜，杨嗣昌一直认为安全的行营襄阳为张献忠所奇袭，襄王朱翊铭被杀，“献忠、汝才，复从山中出，趋当阳，郧抚王永祚扼之于房、竹，遂走宜城。侦知嗣昌有檄之襄阳，要之于途，取檄遣贼伪充公差，夜叩襄阳城门，巡道张克俭见有符验，延之入，时二月初八日也。先是，官兵获献忠妻孥及贼党徐以显、潘应鳌等，俱禁襄阳狱，知府王承曾素纵饮渔色，见献忠，易视之，疏其防，贼乃入狱，与徐、潘等相约，漏四下，徐、潘等破狱出，杀守门卒，开城门迎贼，贼尽入，先攻襄王府，焚端礼门及诸楼台，合城鼎沸。初九日，献忠入城，执襄王，僭坐襄王殿，坐王堂下，劝之以卮酒，曰：‘吾欲斩杨嗣昌头，而嗣昌远在川，今当借王头，使嗣昌以陷藩伏法，王其努力尽此一杯。’遂遇害，宫眷无一存者，并杀桂阳王常法。”当时，杨嗣昌已须发皆白，罹患重病，他在崇祯十四年（1641年）正月八日就向皇帝感叹：“此身之忧劳病瘁，日呕痰血，夜不得眠，奄奄垂毙，不敢言矣！更兼襄库饷无半文，督臣移咨可骇，臣愈增忧愤，不知死所。”杨嗣昌为追击出川的张献忠而向湖广行军的途中，陆续接到洛阳、襄阳相继失守及二王被杀的消息，深感无颜面对皇帝，彻底崩溃。他从此不进饮食，走到荆州沙市徐家园时便卧床不起，一切事务交给监军万元吉处理，并通知家属来荆州见他最后一面。三月初一日，杨嗣昌死于沙市。关于他的死因，有记载他是自缢或服毒而死，《绥寇纪略》卷八载：嗣昌自川“返荆州，将谒惠邸。王命阍者谢曰：先生愿见寡人者请先朝襄王。嗣昌惭，乃缢。”同书卷七又载：“嗣昌闻襄阳破，遂不复食。及闻李自成陷洛阳，于是抚膺大恸曰：无面目见上。伏毒死焉。”《怀陵流寇始终录》卷十四称：“嗣昌败后，左良玉以平行牒文侮之。嗣昌惭愤，乃仰药自杀。”杨嗣昌之子杨山松在《孤儿吁天录》中称其父是病死。万元吉《筹军录》亦称病死。但都是传闻之词，其实是因为洛阳、襄阳失守成为压倒骆驼的最后稻草，使本已重病在身的杨嗣昌惊忧交加而死。

新上任的督师丁启睿见李自成部农民军虽受挫于开封城下，但力量还很强大，锐气正盛，不愿与其正面硬抗，以避其锋芒。他又察觉到张献忠部农军的力量相对较弱，为了能向明廷交差，遂率军跟在张献忠后面，欲寻找战机。“嗣昌卒，丁启睿代。启睿破献忠于麻城，会一鹤及凤阳总督朱大典、安庆巡抚郑二阳蹙贼左金王、老回回等于潜山、怀宁山中。一鹤又督参将王嘉谟等追破左金王、争世王、治世王于灯草坪，斩首千八百级。十五年，遣部将陈治等合江北兵，破贼于桐城、舒城。”八大王张献忠和曹操罗汝才合兵攻占襄阳、樊城等湖广重镇后，得知官军正源源不断向他们扑过来，顿感情势危殆，他们还得知李自成进入中原后势力发展很快，吸引了大量河南官军前去扑剿，所以张献忠等就立即率军离开荆州北上，不久也进入河南。由于张献忠等部行动迅速，避实就虚，使杨文岳、虎大威等感到十分被动，随其追击的官军也感疲困异常。

杨嗣昌

当时，新晋督师杨文岳也获崇祯帝赐予尚方宝剑，其事权与杨嗣昌旗鼓相当，但与足智多谋的杨嗣昌比，丁启睿只能算一个平庸之人。“启睿已受命出潼关，将由承天赴嗣昌军于荆州。湖广巡按汪承诏言大寇在河南，荆、襄幸息警，无烦大军，尽匿汉津船。启睿至，五日不得渡，折而向邓州，州人闭门诟；过内乡，长吏闭之籴。军行荒山间，割马骡，燎以野草，士啖不得饱。”

丁启睿无谋无勇，胆怯畏战，他有意率军在大山中绕来绕去，其实就是避免与李自成军交战。这样虽然没有战功，但也没有败绩，还不用承担责任。丁启睿身为节制诸军的督帅，竟如此怯懦、平庸，而且到处不受欢迎，得不到帮助，由此也可以窥见明军对屡扑不灭且越打越多的农民军已完全失去彻底镇压的信心。“启睿之在许州也，畏贼逼，始赴开封。离城三十里，而城即破。其抵开封，启门入，贼乘之，几陷。四月，自成合群贼复攻开封。六月，帝释侯恂于狱，命督援剿诸军救开封。未至，开封围益急。帝数诏切责启睿。启睿不得已，乃大集良玉、虎大威、杨德政、方国安之军，偕保定总督杨文岳，以七月会于朱仙镇，与贼垒相望。贼众百万，启睿欲战，良玉曰：‘贼锋锐，未可击也。’启睿曰：‘围已急，必击之。’诸将皆惧。良玉归营即先走，诸营俱走，启睿、文岳联骑奔汝宁。贼渡河逐之，追奔四百里。丧马骡七千，将士数万，启睿敕书、印、剑俱失。事闻，诏褫职候代。九月，贼决马家口河灌开封，开封遂陷，乃征下吏，久之释归。自嗣昌死二年而启睿败，启睿败又二年而明亡矣。”

崇祯帝任丁启睿为督师后，一直得不到他胜利的消息，甚至不知道他在哪里，担心农民军尾大不掉，局势愈发不可收拾，便将此前因小过下狱治罪的原兵部尚书傅宗龙提早释放，命他替代丁启睿总督三边军务，特意让这位曾经的朝廷重臣“戴罪立功”，去剿灭李自成。

据史料记载，傅宗龙文韬武略俱佳，通俗说就是文武双全的能臣，且性格骨鲠爽直，朴实厚道。早在天启年间，云、贵土司奢崇明、安邦彦举兵反叛，叛军冲州撞府，攻城拔寨，声势浩大，就连四川西部以及大小凉山的一些羌、彝土司也跟着行动起来，举兵对抗明廷。明廷先后派出几位将领远赴西南镇压 ，收效甚微。最后明廷选派傅宗龙南下督军平叛，他一到任就整饬各军，调整策略，加强武备，因此很快就连连奏捷，一路捷报频传。他还在西南各地大力屯田，保证了官军的粮饷供给，使前线军队再无冻饿之虞。 经过傅宗龙的运筹帷幄与督军奋战，经过几年的辗转鏖战，这场为患剧烈、祸及西南数省的土司叛乱终于被平定了下去。正如《明史・傅宗龙传》所载：“初，部檄滇抚闵洪学援黔，以不能过盘江而止。宗龙既被命，洪学令参政谢存仁、参将袁善及土官普名声、沙如玉等以兵五千送之。宗龙直渡盘江，战且行，寇悉破。乃谢遣存仁、善，以名声等土兵七百人入贵阳，擒斩其愚，军民大快。宗龙尽知黔中要害及土酋逆顺，将士勇怯。巡抚蔡复一倚信之，请敕宗龙专理军务，设中军旗鼓，裨将以下听赏罚，可之。宗龙乃条上方略，又备陈黔中艰苦，请大发饷金，亦报可。初，三善令监军道臣节制诸将，文武不和，进退牵制。宗龙反其所为，令监军给刍粮，核功罪，不得专进止。由是诸将用命，连破贼汪家冲、蒋义寨，直抵织金。”“宗龙击破邦彦赵官屯，斩老虫添，威名大著。当是时，大帅新亡，全黔震动，燮元远在蜀，瑊拥虚位，非宗龙，黔几殆。”

如果不是傅宗龙东挡西杀，平定奢、安之乱，可能贵州早就保不住了。后来，傅宗龙因小事被喜怒无常的崇祯帝革职，并且逮捕下狱，坐了几年牢。崇祯十二年（1639年），他又被重新起用为兵部尚书。杨嗣昌外派出京督师剿寇，常向明廷索要粮饷，当时大明到处用兵，财政困难，兵部常常无力拨付饷银，无法及时供应军粮，“嗣昌既督师，上章请兵食，不悉应，劾中枢不任。宗龙亦劾嗣昌徒耗敝国家，不能报效，以气凌廷臣。”

随后监军太监高起潜奏劾总兵官杨基怯懦避战，傅宗龙将奏疏扣押下来，没有马上呈给崇祯帝批阅。崇祯帝知道后很是气愤，立刻下令将傅宗龙逮捕，关入锦衣卫大牢。彼时杨嗣昌因张献忠攻破襄阳，俘杀明襄王朱翊铭，害怕朝廷追究而畏罪自杀，无人可用的崇祯帝又想起有勇有谋的傅宗龙，想倚重傅宗龙来挽救千疮百孔、摇摇欲坠的大明王朝。他提前将傅宗龙放出来，任他为三边总督，负责剿灭李自成、张献忠、罗汝才等“剧寇”。