研究背景
随着药物设计和合成生物学领域的不断发展，同手性α-氨基酸成为了合成化学家最为珍贵的构建块之一。这些氨基酸在药物合成中被广泛应用，既可以作为手性催化剂合成的关键亚基，也可以作为合成生物学中的重要构建块。同手性α-氨基酸的重要性引起了许多研究人员的关注，并促使他们开发了各种方法来合成罕见或非天然的氨基酸变体，其中大部分方法侧重于控制α-立体中心。 然而，尽管对于控制α-立体中心的方法已经相对成熟，但合成具有β-立体中心的α-氨基酸却面临着挑战。β-立体异构体对于蛋白质构象和药物性质等方面具有重要影响。尽管已知一些生物合成过程可以允许对α-氨基酸进行β-官能化，但在合成化学中，合成具有β-立体中心的α-氨基酸的方法却相对有限。 在合成β-立体异构体的α-氨基酸方面，传统的方法往往不太适用。现有的催化不对称方法虽然有效，但主要集中在控制α-立体中心，而不适用于控制β-立体中心。因此，寻找一种新的方法来直接合成具有β-立体中心的α-氨基酸是当务之急。 成果简介 鉴于此，英国利物浦大学John F. Bower课题组提出了一种全新的方法，旨在解决直接合成具有β-立体中心的α-氨基酸的问题。该方法利用了甘氨酸衍生物中N-H单元的固有引导能力，通过铱催化的方式实现了对简单烯烃和甘氨酸衍生物的直接烯醇化反应，从而合成出具有异常水平的区域和立体控制的β-取代的α-氨基酸。这一方法的提出，既解决了合成具有β-立体中心的α-氨基酸的难题，又为直接立体控制的α-烷基化提供了一种新的引导基控制策略。以上成果在Nature Chemistry发题为“A directed enolization strategy enables by-product-free construction of contiguous stereocentres en route to complex amino acids”研究论文。
为了解决合成具有β-立体中心的α-氨基酸的难题，并提出一种直接立体控制的方法，研究者在图1每个部分代表不同的情景和结果。首先，在图的a部分，展示了β-立体中心的α-氨基酸相对难以合成的情况。接着，图的b部分呈现了一种新的N-引导烯醇化策略，用于实现甘氨酸衍生物和烯烃的立体选择性加成。在这一过程中，研究者利用甘氨酸衍生物的N-H单元作为引导基，实现了烯醇化的立体控制。c和d部分分别展示了传统立体选择性羰基α-烷基化方法和使用铱催化的非选择性分子间α-烷基化的结果。e部分展示了基于催化剂的α-C-H键添加反应结果。最后，f部分总结了这项研究提供的引导基控制框架，以及它在立体控制的α-烷基化和连续立体中心安装中的作用。这个图的设计旨在强调引导基控制策略的独特性，以及其在解决β-立体中心的合成难题中的重要性。通过这项研究，研究者提出了一种全新的方法，可以在单个操作中建立新的C-C键和两个连续的立体中心，为合成化学领域提供了一个强大的工具。
总结展望
本文的机理分析提出了许多有趣的未来发展可能性。例如，一个引人注目的选择是调查是否可以使用两种不同的金属配合物来激活亲核试剂和亲电试剂。这将引发有趣的立体控制可能性。或许更简单的是，当前的催化剂系统可能适用于更广泛的导向模式。值得注意的是，使用苯乙烯作为偶合试剂，作者能够以55%的收率生成目标化合物16，并具有令人满意的选择性。显然，需要进一步的改进，但这个结果很重要，因为它表明了定向烯醇化方法具有更广泛的适用性。更广泛地说，作者的研究之所以重要，是因为通过利用“天然”的导向功能实现了对烯烃的手性选择性C(sp3)–H加成。这与村井的开创性邻位导向烯烃羟基化有明显的相似之处，这一报告点燃了金属催化的C(sp2)–H官能团化领域，并导致了一系列新型的无副产物的手性选择性交叉偶联反应的出现。
文献信息
Hong, F., Aldhous, T.P., Kemmitt, P.D. et al. A directed enolization strategy enables by-product-free construction of contiguous stereocentres en route to complex amino acids. Nat. Chem. (2024).
dol：/10.1038/s41557-024-01473-5
