中国食品药品检定研究院安全评价研究所（国家药物安全评价监测中心）是全国唯一一家隶属于国家药品监督管理局（nmpa）药物非临床安全评价机构。
最近，他们完成了一项特大剂量毒性试验，对脐带间充质干细胞（hUC-MSCs）的安全性和潜在毒性进行了深入研究。
这项试验通过向F344RG大鼠注射极高剂量的hUC-MSCs，旨在评估其在临床应用中可能面临的风险。
在实验中，研究者将hUC-MSCs以5000万细胞/kg的高剂量注射给大鼠（体重140-160克），这一剂量远高于临床应用中的常规剂量(如果按照这个公斤体重折算的话，60kg成人注射的量在30亿一次，够极端吧），以模拟极端条件下的毒性反应。
结果显示，在这一极端高剂量下，20%的大鼠出现了包括血性分泌物、食欲下降和死亡等严重毒性反应，死亡动物的组织病理学变化包括轻度至中度肺水肿、轻度至中度微血栓形成和肺部可见异常细胞，如下图。
该死亡率与弥漫性血管内凝血（DIC）有关。
这一发现与临床观察结果一致，即高剂量的hUC-MSCs可能会激活补体和凝血系统，导致弥漫性血管内凝血（DIC）。
研究还发现，hUC-MSCs在大鼠体内的存活时间不超过28天，主要局限于肺部，而在肺外组织中未检测到hUC-MSCs的存在。这表明即使在极高剂量下，hUC-MSCs在体内的分布和存续时间仍然有限，对于评估其临床应用的安全性具有重要意义。
此外，研究还揭示了hUC-MSCs可能导致弥漫性血管内凝血（DIC）的分子机制。高剂量的hUC-MSCs能够显著上调补体和凝血级联途径基因表达，并上调纤溶系统抑制基因A2m、Serping1和Serpinf2，这些基因的上调抑制了纤溶系统，导致血液处于高凝状态。
间充质干细胞引起弥散性血管内凝血的毒性机制图，纤维蛋白原在凝血酶的作用下降解为交联的纤维蛋白凝块(血栓的一部分)。上调A2m, Serping1和Serpinf2通过抑制纤维蛋白溶解系统导致纤维蛋白溶解的抑制。局部凝血增加，而纤维蛋白溶解减少，导致DIC。
综上所述，中检院的这项极端毒性试验为hUC-MSCs的临床应用提供了重要的安全性数据，特别是在极高剂量下可能导致的弥漫性血管内凝血（DIC）风险。
在该研究中，低剂量组（500万细胞/kg）的动物（折算为成人剂量为3亿）全部存活，并且在临床症状、体重、食物消耗量、尿液生物化学、血液学、血清生物化学和细胞因子检测以及组织病理学检查中未出现与hUC-MSCs相关的显著影响。
500万细胞/kg的剂量比一般临床使用剂量(100万细胞/kg)高5倍，都没有任何不良影响。
研究再次充分证明在常规剂量下，譬如成人5000万到1亿的间充质干细胞都是非常安全的。
