我们的肠道里住着数不尽的“微生物居民”，它们虽然微小，却是人体健康的“隐形守护者”，它们默默地帮助我们干着消化食物、调节免疫力、制造维生素等大事。它们就像“肠道小管家”，竞争性地排除病原菌、分解和清除毒素、产生对身体有益的信号分子。比如，我们吃下去的膳食纤维，就会被肠道细菌发酵产生短链脂肪酸，这种物质就像“能量遥控器”，能调节身体对胰岛素的反应，帮我们控制体重和血糖。当然，它们还有许多其它重要的生理功能。
不过肠道菌群也有“闹脾气”的时候。正常情况下，有害菌和有害菌保持平衡，和平共处。但一旦这种平衡被打破，比如滥用抗生素、压力大或饮食混乱，有害菌就会大量繁殖，像失控的“细菌暴徒”释放毒素，可能引发许多炎症性疾病以及各种代谢、退行性和恶性疾病。
其中，肝脏尤其受到影响，肠道菌群越混乱，肝脏损伤往往越严重。肝脏是人体“生命化工厂”，默默承担多项生理任务。它像精密过滤器，24小时净化血液中的毒素和代谢废物；又像能量银行，储存糖原并精准调控血糖；还能制造胆汁消化脂肪，合成凝血因子和免疫蛋白。从分解酒精药物到代谢激素，从储备维生素到调节胆固醇，肝脏维系着全身系统的平衡。一旦“罢工”，毒素堆积、代谢紊乱、凝血障碍会接踵而至，有着不可替代的"核心引擎"地位。保护肝脏，就是守护生命运转的中枢。
肠道菌群与肝脏健康密切相关，宛如命运共同体，一荣俱荣、一损俱损。简单来说，肠道菌群就像肝脏的“后勤保障队”，它们的“工作状态”直接影响着肝脏的健康。
肠道菌群的形成：从生命起点开始的“微生物社区”搭建
我们肠道里的“微生物社区”是从出生那一刻开始搭建的，就像装修房子一样，初始条件和后续维护都很关键。
出生方式决定“首批居民”：顺产的宝宝经过妈妈产道时，会接触到阴道里的乳酸杆菌等好细菌，这些细菌就像社区的第一批住户，为肠道环境打下健康基础。而剖腹产的宝宝，更多接触到妈妈皮肤上的葡萄球菌、棒状杆菌和丙酸杆菌等细菌，就像社区混进了不同风格的邻居。婴儿期的“装修升级”：出生后，婴儿期肠道菌群的“装修”受多种因素的影响。母乳自带益生菌营养包，母乳喂养的宝宝肠道里双歧杆菌占优势，喝配方奶的宝宝，肠道里肠杆菌科细菌更加活跃。生活方式、药物使用（比如抗生素）甚至遗传因素，都会悄悄调整肠道菌群的“装修风格”。成年后的“社区改造”：长大后，饮食习惯成了肠道菌群最大的“改造师”。爱吃糅的人，肠道里拟杆菌可能更“兴旺”，素食者则可能养出更多的普雷沃氏菌。这些菌群的变化，甚至可能影响我们的体型、代谢等身体特征。抗生素的“拆迁效应”：抗生素就像“拆迁队”，会破坏肠道菌群平衡。用抗生素后，肠道里一些有益菌可能“搬走”，反而让一些有害菌“趁机占地”。这可能促进耐药细菌的生长，并最终导致抗生素耐药性。据报道，用完一个疗程的抗生素后，肠道里的细菌种类和数量要恢复到以前的状态，大概需要一个月时间。不过，这恢复速度可是因人而异哦，还得看抗生素的“拆迁力度”——用的抗生素种类越多、剂量越大、疗程越长，肠道“社区”被破坏得就越严重，恢复起来自然更费劲。其它“社区管理员”：排便习惯、运动、吸烟和饮酒等都是肠道菌群社区的“管理员”。比如，经常运动的人，肠道菌群可能更加多样化；而吸烟喝酒可能让某些有害菌“闹事”。保持良好的饮食习惯和生活习惯，就像给肠道社区请了个好“物业”，把“社区”管理得井井有条，让肠道社区充满活力，这可以让我们未来拥有健康的身心，是对未来最好的投资。
肠肝轴：肠道与肝脏之间的“对话”
肝脏是人体的“生命化工厂”，身兼多项重任。整个肠道每分钟约有1500毫升的血液供应，它们得先从门静脉流入肝脏，然后通过肝静脉进入全身循环。此外，肝脏产生的胆汁也会不断进入肠道，帮助分解和吸收食物中的脂肪。因此，肠道和肝脏通过胆道、门静脉系统和血液循环“聊上了天”，互相传递着饮食、宿主和环境的信息。
更神奇的是，肝脏就像个“过滤器”，负责过滤肠道菌群产生的毒素（比如内毒素LPS）、细菌代谢物（比如肽聚糖）和细菌DNA。这些细菌产物带着特殊的“身份标签”，被称为病原体相关分子模式（PAMPs）。当肠壁完整性被破坏时，这些标签会大量涌入到达肝脏，刺激免疫系统，引发炎症，导致人体多种生理和病理变化。这种肠道和肝脏之间的紧密“对话”机制，就是所谓的“肠肝轴”。
肠肝轴出现问题，可能导致许多慢性肝病的发生或进展，包括慢性乙型肝炎和丙型肝炎、代谢相关脂肪性肝病、代谢相关脂肪性肝炎、酒精性肝病、肝细胞癌、胆汁淤积性肝病、急性肝衰竭等等。为啥会这样呢？有几个关键的原因：
毒素“漏网”恶性循环内毒素（LPS）是革兰氏阴性菌细胞壁的重要组成部分。肥胖、脂肪组织炎症、胰腺β-细胞功能障碍和其它一些代谢性疾病都与LPS水平升高有关。本来LPS是乖乖待在肠腔里的，但是如果肠道屏障被素破坏，LPS就会溜进血液，被肝脏“逮住”。更糟糕的是，由于肠漏，巨噬细胞可以进入该区域，产生并激活炎症细胞因子，引发局部炎症。发炎的肠道屏障变得更“漏”，更多毒素和免疫细胞涌进来，炎症就越发不可收拾，形成恶性循环。
肠道菌群“变坏”连累肝脏肠道菌群一旦失衡，有害菌占据上风，肝脏就得面对更多的有害细菌和它们的“身份标签”。由于肠道屏障的通透性增加，这些坏东西从肠道通过门静脉循环涌向肝脏，激活促炎细胞信号，产生大量促炎物质，长期下来，会促进肝脏损伤，甚至纤维化。在嗜肝病毒、酒精、药物、肥胖、糖尿病等持续的促炎刺激下，来自肠道有害细菌的“身份标签”和细胞因子引起的肝损伤会被放大许多倍，加速肝硬化的进展。
细胞“警报器”过度敏感库普弗细胞是肝脏中的一种特殊巨噬细胞，它在维持肝脏正常功能、防御病原体入侵以及参与肝脏疾病病理过程中发挥重要作用，是肝脏免疫防御和稳态维持的关键细胞。它的表面表达有一种叫做TLR4的受体，这就像个“警报器”，能够特异性识别来自肠道有害细菌的“身份标签”。正常情况下，这是好事，能保护身体。但是“警报器”太敏感，过度激活，就会引发炎症、纤维化甚至癌症。很多肝病，像酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病和胆汁淤积性肝病等，都和TLR4信号过度活跃有关。
简单来说，肝脏和肠道一旦“沟通”不畅，就可能引发肝病。要想肝好，先得照顾好肠道，保持菌群平衡，这才是护肝的长久之计。
特定肝病与肠肝轴的紧密联系
乙肝和丙肝乙肝和丙肝，大家肯定都听过，据报道，全球约有7100万人感染丙型肝炎病毒（HCV），每年可造成40多万人死亡；而乙型肝炎病毒（HBV）的感染人数更惊人，超过20亿，其中超过3.5亿人为慢性感染者。
不幸的是，有相当大比例（15-40%）的慢性乙肝和丙肝患者，最终会发展为肝硬化、肝功能衰竭，甚至原发性肝细胞癌，这让肝病成为全球十大杀手之一。
当肝细胞被乙肝和丙肝病毒感染时，它们会启动炎症防御机制，试图赶走病毒。然而，持续不受控制的炎症，会“误伤”肝细胞，导致肝损伤。
更糟糕的时，这种由病毒感染引起的“高炎症”状态，还会破坏肠黏膜，使肠道通透性增加，导致肠道菌群失调。这样一来，肠道通透性又会进一步增加，使肝细胞暴露于大量病原体的“身份标签”。这些“身份标签”会直接影响肝脏的先天免疫细胞，加剧炎症、纤维化、肝硬化，甚至引发癌变。
一些研究表明，慢性乙肝和丙肝患者的肠道里，致病性细菌明显增多，而一些有益的细菌却减少了。
因此，嗜肝病毒与致病性肠道菌群“狼狈为奸”，形成了一种自我维持的“恶性循环”：病毒导致肝脏炎症，炎症破坏肠道，肠道菌群失衡又加重肝损伤，加剧肝纤维化和肝硬化的致病过程，最终可能引发肝癌。
酒精性肝病酒精性肝病，大家都知道是喝酒喝出来的，但具体是怎么伤肝的呢？除了酒精对肝实质细胞的直接毒性作用外，肠道菌群异常、肠道屏障功能障碍和肝免疫细胞上的“警报器”TLR的激活，也参与其中。
饮酒不仅伤肝，还会搅乱肠道里的“细菌社区”。经常喝酒的人，肠道菌群明显失衡，有害细菌增多，有益细菌减少。这可能是酒精让肠道中的氨基酸，尤其是支链氨基酸减少，改变了肠道细菌可以获得的营养来源。
酒精及其分解产物也会破坏肠道上皮的紧密连接，增加肠道通透性，毒素和细菌产物就容易溜进血液循环，其中最重要的是来自革兰氏阴性细菌的LPS，它会激活肝脏免疫细胞上的“警报器”——TLR，引发炎症，损伤肝脏。
另外，喝酒还会导致肠道内的短链脂肪酸水平降低。短链脂肪酸本来能为肠上皮细胞提供能量，饮酒后，短链脂肪酸减少了，肠上皮细胞“饿”得没劲，肠道变得更漏，进一步加重肝脏损伤。
就这样，喝酒导致肠道菌群失衡，肠道通透性增加，毒素和细菌产物进入肝脏，引发炎症和肝损伤，而肝损伤又会进一步影响肠道健康，形成恶性循环。
代谢相关脂肪性肝病代谢相关脂肪性肝病和代谢相关脂肪性肝炎影响着15-30%的普通人群，是全球肝脏疾病的主要原因之一。
代谢相关脂肪性肝病的严重程度，似乎与肠道菌群失调和代谢功能的变化息息相关。与健康对照者相比，代谢相关脂肪性肝炎患者的粪便样本中，拟杆菌和普雷沃氏菌的比例明显异常，患者的拟杆菌多了，而普雷沃氏菌少了。
代谢相关脂肪性肝病患者常吃高脂肪食物，会让肠道里形成乳糜微粒，这些微粒就像“小货车”，把脂肪运到肝脏。可怕的是，细菌LPS会“搭便车”，跟着乳糜微粒一起到达肝脏。LPS一旦到达肝脏，就会触发肝脏细胞的“警报器”TLR，产生促炎介质，引发肝脏炎症。
研究还发现，代谢相关脂肪性肝病/代谢相关脂肪性肝炎患者血液LPS较多，肝组织中的炎症信号强，说明这些病确实和炎症有关。细胞间紧密连接破坏或肠道屏障紊乱，都与代谢相关脂肪性肝病有关，并且可能是LPS和其它细菌产物进入肝脏的直接原因。
胆汁瘀积性肝病和自身免疫性肝炎胆汁淤积性肝病是胆道堵塞或胆汁排出障碍引发的肝脏危机，主要包括原发性硬化性胆管炎和原发性胆汁性胆管炎两种类型。这两种病都与身体自身免疫功能紊乱有关。
原发性硬化性胆管炎像是胆道“硬化”和“炎症”的双重打击，影响肝脏内外胆道。肠道和肝脏之间的“双向高速公路”——肠肝轴，被认为是疾病发生的主要原因之一。这条“高速公路”通过胆道、门静脉和全身血液循环，连接着肠道和肝脏，使它们能够密切“沟通”。肠道菌群失调、肠漏和活性氧相关的代谢物，可能导致肝脏炎症并使其持续存在，从而导致纤维化。
在原发性硬化性胆管炎患者肠道中，粪球菌和栖粪杆菌的丰度较低，而韦荣球菌和梭状芽胞杆菌的丰度升高。他们的粪便中含有较多的埃希氏菌和巨型球菌，但普氏菌、罗斯氏菌和拟杆菌较少。
原发性胆汁性胆管炎是T淋巴细胞“攻击”肝内胆管，导致中小胆管逐渐消失和非化脓性胆管炎。在原发性胆汁性胆管炎患者中，肠杆菌、克雷伯氏菌、嗜血杆菌、韦荣球菌和链球菌含量丰富，而拟杆菌则不那么普遍。
自身免疫性肝炎是免疫系统错误攻击肝脏的慢性炎症性疾病，血液中自身抗体和球蛋白水平升高。在高风险人群中，肠道菌群失调可能诱发自身免疫性肝炎。病情越重，肠道中有益的乳酸杆菌和双歧杆菌越少，血浆中LPS越多。
总之，胆汁淤积性肝病和自身免疫性肝炎的发生，都与肠道和肝脏之间的“双向高速公路”——肠肝轴密切相关。肠道菌群失衡、肠漏以及有害代谢物的产生，都可能成为疾病发生的“导火索”。
肝细胞癌肝细胞癌也被称为原发性肝癌，每年导致全球超过70万人死亡，是全球第三大癌症相关死亡原因。前面说过，肠肝轴的异常是慢性肝病发生的关键因素。内毒素血症和肠道菌群失衡，更是加速慢性肝病恶化为肝细胞癌的重要推手。
最近的研究发现，在小鼠模型中，革兰氏阳性肠道微生物代谢产生的脱氧胆酸向肝脏易位，会促进肝细胞癌的发生。在肝细胞癌患者中，放线菌、克雷伯氏菌、嗜血杆菌、拟杆菌和瘤胃球菌等细菌的数量异常增多，而考拉杆菌和阿克曼氏菌的水平明显较低。
在肝脏免疫细胞库普弗细胞以及肝星状细胞和肝细胞中，都表达一种叫做TLRs的受体，它们不断跟踪存在于肠腔内的细菌，一旦发现问题，就会启动一系列防御机制，比如控制紧密链接，防止有害物质进入，或者释放抗菌物质来杀灭细菌。
当肠道菌群处于健康平衡状态时，它可能通过以下方式帮助身体对抗癌症：
——产生具有抗癌活性的化合物；
——结合和降解潜在的致癌物质，降低其毒性；
——降低与致癌物形成有关的酶活性，从而降低癌症风险；
——减少基因毒性物质、免疫抑制物质和真菌毒素的产生，这些物质都可能促进癌症的发生。
急性肝衰竭急性肝衰竭是一种严重的肝脏疾病，发生在既往无肝硬化且病程不到26周的患者中，它的主要特征是肝脏相关的凝血功能异常（通常表现为血液凝固时间延长，国际标准化比率INR≥1.5）和任何程度的精神状态改变（比如肝性脑病）。
常见的病因包括感染性肝炎（通常是病毒性肝炎）和药物性肝炎（如过量服用对乙酰氨基酚、抗结核药物、抗癫痫药物等）。
肠道菌群会改变宿主处理外源物质的能力，在许多药物的代谢中扮演重要角色：
比如，大肠杆菌和弗氏柠檬酸杆菌会产生一种叫做1-苯基- 1,2 -丙二酮的物质，它会消耗肝脏中的谷胱甘肽。谷胱甘肽减少后，对乙酰氨基酚在肝脏中的代谢会受到影响，导致药物积累增加，毒性增强。
此外，某些肠道细菌（比如产对甲酚的细菌）会抑制对乙酰氨基酚在肝脏中的磺化过程，进一步增加其毒性。小螺菌、苏黎士杆菌和瘤胃球菌的增加也与对乙酰氨基酚导致的药物性肝损伤有关。
即使服用相同剂量的对乙酰氨基酚，不同个体的毒性反应也可能存在差异，这可能与每个人所携带的肠道菌群差异有关。
益生元是对肠道细菌有益的食物成分，有趣的是，益生元在肝脏疾病中最古老的用途之一就是在急性肝衰竭中使用乳果糖。乳果糖可以促进罗伊氏乳杆菌等多种肠道有益细菌的生长，改善肠道菌群失调，从而减轻肝脏炎症和损伤。同样，菊粉、菊苣根和亚麻籽等益生元可产生短链脂肪酸影响肠道菌群，也可能在减少药物诱导的急性肝衰竭中发挥有益作用。
总之，急性肝衰竭的发生不仅与肝脏本身的病变有关，还与肠道菌群失衡密切相关。肠道细菌通过影响药物的代谢和毒性，可能在急性肝衰竭的发病过程中扮演重要角色。
调节肠道菌群，守护肝脏健康
肠道菌群对我们的健康至关重要，它们和我们的身体紧密相连，相互作用，共同维持着身体的平衡。然而，当肠道细菌失去平衡，就会对我们的身体产生负面影响，甚至引发疾病，比如，某些肠道菌群的变化就可能与肝脏疾病有关。
那么，如果调整肠道菌群来助力肝脏健康呢？其实，道理很简单，就是恢复肠道菌群的正常平衡，让它们重新成为我们身体的“守护者”。
饮食改变我们每天吃的东西，不仅能填饱肚子，还能影响肠道菌群的组成，甚至可能逆转肠道菌群失调。保护肝脏，我们首先应该保持健康的饮食习惯，简单来说就是远离那些会对肠道菌群造成危害的深加工食品以及高油高糖的食物，多吃有助于维持健康肠道菌群的食物，比如蔬菜、水果、全谷物、坚果等富含膳食纤维的食物。
许多天然食品成分，可能对我们的肝脏健康特别有好处。比如：
亚麻籽油和褐藻以及某些经常存在于发酵食品中的天然有益细菌（比如植物乳杆菌），可能有助于治疗肝脏疾病。
北极浆果提取物可以减少循环内毒素水平，减轻肝脏脂肪变性，减少肠道炎症。
紫苏子油和鱼油都能恢复肠道中革兰氏阳性菌的相对缺乏，抑制普雷沃氏菌和埃希氏菌的过度生长。鱼油可能还有助于增加阿克曼氏菌的相对数量，事实上，这已被证明可以降低肝细胞癌的发生率。
植酸可降低肝脏脂肪生成酶的过量生成，有助于预防脂肪肝。
槲皮素可降低炎症相关信号通路的激活，防止脂质代谢基因的异常表达，对肝脏也有保护作用。
抗生素说到抗生素与肠道菌群调节的关系，很多人直觉觉得“杀敌一千自损八百”，毕竟抗生素像不分敌我的拆迁队，把肠道里的“好菌”“坏菌”一股脑都杀掉。像阿莫西林这类广谱抗生素的临床试验也证实，它们对恢复肠道菌群失调没有任何益处。
不过有意思的是，利福昔明作为一种最常用的肠道菌群调节抗生素，可以减少致病菌的数量，减少内毒素血症，甚至降低门静脉压力以及肝脏疾病的严重程度。
益生菌、益生元和合生元益生菌是摄入足够数量后，能够对宿主健康有益的活性微生物，最常使用的有乳酸杆菌和双歧杆菌。它们可以改善肠道菌群失调，防止肠漏导致的毒素进入肝脏，减少产生毒素和炎症分子的有害菌，降低肝脏负担。
益生元是一种不可消化的食物成分，它通过选择性地刺激益生菌的生长和/或活性而对宿主产生有益影响。它们可以不经转化进入结肠，作为益生菌的食物，增强其代谢和功能，抑制有害菌的生长，保护肠道健康。
合生元是益生菌和益生元的组合，它们可能比单独使用益生元或益生菌对肠道菌群产生更大的影响。合生元通过促进有益细菌的生长、激活其代谢、提高其生存能力和帮助其在结肠壁上的定植，对宿主产生有益作用。
使用益生菌、益生元和合生元来改变肠道菌群，是治疗严重肝病的有效方法。在非酒精性脂肪性肝病、酒精性肝病、肝硬化等疾病中，它们在改善肝功能、降低炎症指标、减少感染并发症等方面具有一定的效果。
肝移植可以说是最昂贵的手术之一，移植后的感染并发症会增加治疗成本和死亡率。肝移植后，受者的肠道菌群会发生显著改变，这种变化可能使患者更容易发生耐药感染。肝移植受者使用合生元可以减少移植后的感染并发症。
粪菌移植粪菌移植是把健康人的肠道细菌移植到患者体内，帮助患者重建肠道菌群的平衡，达到治病的效果。与合生元相比，粪菌移植可提供大量多种类的肠道微生物。目前，粪菌移植已成为治疗抗生素耐药性艰难梭菌感染的金标准。它也正越来越多地被视为一系列疾病的潜在治疗选择，包括肝脏相关疾病。临床研究表明，粪菌移植在非酒精性脂肪性肝病、酒精使用障碍和严重酒精性肝炎等疾病中具有一定的治疗效果，可以帮助改善肠道菌群失调、减少肝脏脂肪积累、降低酒精需求和摄入量、改善肝脏疾病严重程度指标等。
总结
肠道菌群与肝脏之间的紧密联系犹如一曲复杂而精妙的乐章，在人体健康的舞台上演奏着关键旋律。从肠道菌群的形成伊始，出生方式、饮食习惯、抗生素使用等因素就如同不同的音符，共同谱写着肠道“微生物社区”的独特曲调。而肠肝轴作为肠道与肝脏沟通的桥梁，更是维系着两者之间的和谐互动。
当肠肝轴出现问题，慢性肝病便可能接踵而至。乙肝、丙肝、酒精性肝病、代谢相关脂肪性肝病等多种肝病，都与肠道菌群失调和肠道屏障功能破坏等密切相关。肠道菌群的失衡不仅会影响肝脏的正常功能，还可能加速肝病的恶化，甚至引发肝癌等严重后果。
然而，我们并非对这一局面束手无策。通过饮食改变、合理使用抗生素、补充益生菌、益生元和合生元以及进行粪菌移植等方式，我们能够调节肠道菌群，恢复其正常平衡，从而助力肝脏健康。这些方法为肝病的预防和治疗提供了新的思路和途径。
展望未来，我们需要进一步深入研究导致各种疾病的精确肠道菌群，破译它们的确切作用模式。只有这样，我们才能开发出更加有效的方法来调节肠道菌群，治疗人类疾病并最终预防它们的发生。调节肠道菌群以重建肠肝轴的正常联系，有望成为预防各种慢性肝病发生或进展的有力武器。让我们重视肠道菌群的健康，为肝脏的健康保驾护航，共同迈向更加健康美好的未来。
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参考资料：Saraswathy Sivaprasadan, et al. Microbiota and Gut-Liver Axis: An Unbreakable Bond? Current Microbiology 2024, 81: 193.
