肝内胆管癌国际临床实践指南和共识的诊疗建议比较

作者：喻彦熹,吴忠均,唐伟,廖锐

文章来源：中华外科杂志, 2023, 61(4)

摘要

肝内胆管癌（ICC）是人类第二常见的肝脏恶性肿瘤，在过去的几十年里，其发病率在全球范围内逐渐上升。根治性手术切除是ICC患者首选的可能根治的治疗手段。但ICC起病隐匿，侵袭性较高，多数患者确诊时已失去手术机会。另外，近年来以靶向治疗和免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗的迅速发展，有望为中晚期ICC患者提供更有效的治疗。目前，国内外各指南在ICC术前胆道引流、肝切除术范围、根治性切除的定义、切缘宽度、常规淋巴结清扫、术后复发、辅助治疗等方面存在不同程度的差异。本文检索了2012—2022年国内外发布的12篇针对或涵盖ICC临床诊疗实践的指南或共识，重点整理和比较了当前各指南在临床管理上的观点，旨在为临床工作提供数据参考以辅助临床决策。

一、诊断

（一）生物学标志物

ICC患者的临床表现多无特异性，且无特异的生物学标志物。血清CA19-9和癌胚抗原在术后随访、术后复发、评估手术切除的彻底性和进展期情况方面有一定参考作用。目前，各指南广泛推荐将CA19-9、癌胚抗原和CA125作为早期发现和诊断ICC的血清学肿瘤标志物。日本肝癌研究组制订的指南认为CA19-9和癌胚抗原联合检查可获得更好的灵敏度和准确率［2］。另外，美国NCCN指南和中国抗癌协会制订的指南均推荐对慢性肝病患者行甲胎蛋白检测，以鉴别ICC与HCC、混合性肝细胞癌-胆管癌［3, 4］。

此外，有指南提到，针对血液中细胞角蛋白-19片段、CA242、miRNA、游离DNA、循环肿瘤细胞，胆汁中的miRNA、胆汁酸、磷脂等生物学标志物的研究正在进行，但这类生物学标志物未被各指南建议用于常规临床诊治［5, 6, 7, 8］。

（二）影像学检查

CT和MRI检查是ICC术前评估的标准成像方法，可提示肿瘤血管侵犯、肝内转移和卫星病变的存在，为术者提供较为准确的术前肿瘤分期和可切除性评估。MRI检查在诊断和分期方面具有与CT检查相似的准确率，但在检测肿瘤的远处转移方面不如CT检查。磁共振胰胆管造影是一种非侵入性的检查方式，能完整地显示胆管梗阻的部位、胆道解剖变异及管周浸润情况。动态CT或MRI检查在鉴别ICC和HCC时有一定作用：81%的ICC出现造影剂在动脉期和静脉期（尤其是在延迟的静脉期）摄取逐渐增强。这一特征与HCC不同，HCC的特征是在动脉期造影剂快速对比增强，而在延迟静脉期被快速清除［9］。超声检查是一种对人体无害的检查方法，日本肝胆胰腺外科学会制订的指南推荐把超声检查与血清CA19-9、癌胚抗原、CA125一同作为ICC的早期筛查手段［10］；中国抗癌协会制订的指南建议的ICC定性检查顺序为：常规灰阶超声检查、超声造影检查、动态增强CT或MRI［3］。18氟标记的脱氧葡萄糖显影的 PET在淋巴结转移和远处转移的监测作用已在国内外指南中达成共识，并肯定了其在肿瘤患者诊断、分期和监测复发方面的能力。美国肝胰胆协会制订的指南与欧洲肝脏研究协会制订的指南指出：当进行CT或MRI检查后，CT-PET检查诊断ICC的临床应用有限，此时进行PET-CT检查的临床效用有争议［6，9，11］。

（三）活检

当ICC患者同时患有肝硬化时，影像学检查的诊断灵敏度不佳，无法可靠地鉴别ICC与HCC、转移性腺癌［12］。目前确诊ICC的唯一方法是对可疑组织行病理学活检，病理学类型以腺癌最多见。但因为有出血和肿瘤细胞播散的可能，我国指南和多数国外指南的建议一致：不推荐对即将进行根治性切除的ICC患者使用组织穿刺活检，在排除其他肝外原发性恶性肿瘤和肝硬化的情况下，可通过影像学检查辅助ICC的诊断；而对于失去手术切除机会的患者，需行肝穿刺肿瘤活检以进行鉴别诊断和分子分析，为系统性药物治疗提供更有效和个性化的指导。

（四）腹腔镜检查

术前行腹腔镜检查可检测隐匿的肿瘤转移，对肿瘤可切除性和分期做出更准确的评估。腹腔镜超声检查可进一步提升腹腔镜检查对于肿瘤肝内转移和血管侵犯的诊断效力。国内外指南广泛推荐对于有多发性肿瘤、CA19-9水平高、怀疑血管侵犯和腹膜转移的高危人群，常规使用腹腔镜检查及选择性使用腹腔镜超声检查；而对于已决定手术治疗的低危患者，不建议于术前进行常规腹腔镜检查［6，8, 9，13, 14］。

二、临床分期

ICC和HCC在流行病学、临床特征与预后等方面存在不可忽视的差异，而直至第7版AJCC/UICC TNM分期系统的发布，ICC才从HCC分期体系中分离出来，具有了独立的分期系统。目前，中国临床肿瘤学会（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）、美国NCCN等制订的ICC诊疗指南普遍建议使用第8版AJCC/UICC TNM分期系统，以辅助临床决策及作为预后参考。第8版AJCC/UICC TNM分期系统相比于第7版主要做了如下更新：（1）首次将肿瘤大小引入ICC分期系统，以肿瘤最大径5 cm为临界值，将T1期分为T1a期和T1b期；（2）取消T2a期和T2b期的概念，将T2期定义为肝内多发病灶和血管侵犯者；（3）根据肿瘤是否侵及肝外组织，将穿透腹膜的ICC分为T3期和T4期。

但第8版AJCC/UICC TNM分期系统仍忽略了部分恶性肿瘤预后因素，如是否存在相关临床症状、肝功能状况等。因此，多个ICC列线图分期系统应运而生，将诊断时的年龄、血清癌胚抗原和CA19-9、肿瘤最大径和数量、血管侵犯、淋巴结转移、是否直接侵犯、是否有局部肝外转移、是否合并肝硬化等因素纳入了分期标准，有望为个体化治疗方案提供更可靠的临床参考［15］。2020中国专家共识强调了列线图的临床价值，并对其应用前景持积极态度［14］。

另外，日本肝癌研究组基于419例手术切除的肿块形成型ICC患者的多元预后因素分析，提出第8版AJCC/UICC TNM分期标准不适用于日本患者，不可简单地将其应用到日本的ICC临床诊疗实践中［2］。为此，日本肝癌研究组发布了《原发性肝癌临床和病理学研究通则》（修订第6版），将其作为日本ICC的分期标准，相比于TNM分期系统，该通则强调主要胆道（即一级胆管）侵犯是ICC患者的独立预后因素及肿瘤最大径是否>2 cm是区分患者生存预后的因素［16］。基于上述争议，各研究团队需开展进一步的研究以完善和探索更精准和个性化的ICC临床分期系统。

三、治疗方法（图1）

（一）外科治疗

1.根治性切除：目前，所有指南认为手术治疗是ICC患者首选的可能根治的治疗方法。术前需进行肿瘤的可切除性评估：根据原发肿瘤数量、是否有肝外转移和远处淋巴结转移，以及肿瘤与周边大血管、胆管和其他器官的位置关系，预估手术有效性，同时预测术后肝功能代偿情况以保证手术安全性。手术目标是在保留足够剩余肝脏的条件下达到R0切缘，但对R0切缘的定义存在争议。2022我国发布的专家共识认为，R0切缘指完整切除影像学和术中所见的所有原发肿瘤及其直接侵犯的器官组织，且不存在远处转移和大血管、胆管侵犯，而淋巴结状态是否纳入R0切除的定义尚缺乏临床证据［14］。另外，切缘宽度是术后复发和总体生存期的独立预后因素，但尚无国际公认的手术切缘宽度。多数中国指南［3，13, 14］和意大利肝病学会制订的指南［8，17］明确建议在保证足够术后余肝体积的前提下保留1 cm以上手术切缘。国内外指南多推荐使用积极的术式以获得R0切缘，部分欧洲指南认为需要行扩大肝切除术和胆道重建［5, 6，8，17］；英国胃肠病学会制订的指南推荐使用肝段或肝叶切除术以根治ICC［7］；NCCN制订的指南推荐行肝大部切除术的同时肯定了楔形切除和肝段切除在R0切除中的作用［4］；我国指南建议对瘤体较大、多发病灶、合并大血管侵犯的ICC行大范围肝切除术或联合血管重建的肝切除术［3］；此外我国指南肯定了解剖性肝切除术在TMN分期ⅠB期和无血管侵犯的Ⅱ期ICC患者中的积极效果［3, 4］。

术后肝功能衰竭是ICC根治术后患者最常见的死亡原因［17］。余肝体积和功能与发生术后肝功能衰竭的风险密切相关。美国肝胆胰协会制订的指南建议术后至少需要保留两个相邻的肝段有足够的血液灌注和胆道引流［9］。我国的专家共识建议在关注余肝体积的同时，需结合肝功能检查，如Child-Pugh分级、吲哚菁绿15 min潴留率、是否合并活动性肝炎、血清HBV-DNA水平等指标，对余肝功能进行术前评估：具体来说，对于无基础肝病者，通常余肝体积>20%时，术后可维持肝脏代偿功能；对合并有基础肝病或肝功能受损者（如术前脂肪肝），需保证余肝体积>30%，而肝硬化者需余肝体积>40%以保证术后余肝代偿功能［4］。美国NCCN制订的指南建议在无肝硬化的患者中，余肝体积/减去肿瘤体积后的总肝脏体积需≥20%；而在有慢性肝病和Child-Pugh分级A级的患者中，此比值需≥40%［4］。日本指南建议术前使用CT测量余肝体积同时使用吲哚菁绿排泄试验，以评估患者肝功能［10］。

对于余肝体积不足者，国内外指南广泛建议术前行门静脉栓塞术，以促进健侧肝脏代偿性增生，从而获得手术切除机会。CSCO制订的指南推荐对余肝体积<30%的患者行患肝侧门静脉栓塞术［13］。日本指南建议，当预估余肝体积<50%时，在接受胰十二指肠切除术合并血管切除前需考虑行门静脉栓塞术［10］。另外，联合肝脏分割和门静脉结扎的二步肝切除术（associating liver partition and portal vein ligation forstaged hepatectomy，ALPPS）包括肝切除术和门静脉结扎术两个阶段，但ALPPS第2阶段的手术仍可能出现余肝体积不足。因此，意大利指南不建议对预估术后余肝体积/体重<