NatImmunol|IL-10和PD-1双重阻断可实现抗逆转录...

引言

抗逆转录病毒疗法（antiretroviral therapy, ART）不能治愈人类免疫缺陷病毒（HIV）感染，由于长寿命细胞储存库的存在，病毒载量（VL）通常会在治疗中断后反弹【1, 2】。研究表明由于先天免疫功能失调和中央记忆T细胞（TCM）分化为效应T细胞过程受损，导致病毒清除缺陷并伴随血浆白细胞介素10（IL-10）水平升高【3】，而来自IL-10−/−小鼠的T淋巴细胞表现出高度激活的表型，表达抗病毒细胞因子并响应同源抗原脱颗粒，提示IL-10阻断可改善细胞毒性T细胞反应并有助于清除慢性病毒感染【4】。此外，在HIV感染中，体外阻断IL-10Ra会增加CD4+T细胞IFNγ的分泌并恢复HIV特异性T细胞的多功能性【5】。最近，人们在恒河猴中发现IL-10通过多种机制在维持猿猴免疫缺陷病毒（SIV）储存库中发挥关键作用，包括上调生存信号和增强共抑制受体（co-IR, 如PD-1）的表达【6, 7】。由此可见，IL-10和PD-1协同可抑制慢性病毒感染中的T细胞活化、分化和效应功能。

近日，来自美国埃默里大学医学院的Rafick P. Sekaly团队在Nature Immunology杂志上发表了一篇题为Dual blockade of IL-10 and PD-1 leads to control of SIV viral rebound following analytical treatment interruption的文章，他们证明ART治疗中断后的恒河猴在接受抗IL-10和抗PD-1联合疗法后可实现对SIV反弹的持久控制，治疗中断前促炎细胞因子的诱导、淋巴结中效应CD8+T细胞的增殖以及CD4+T细胞中BCL-2表达的减少可预测病毒反弹的控制，治疗中断后接受联合疗法的恒河猴血液和淋巴结中表达TCF-1的记忆T细胞以及SIV特异性CD4+和CD8+T细胞的较高频率相关与较低的病毒载量相关，这些发现为ART停止后实现HIV或SIV的长期控制提供了思路。

28只感染SIV的的恒河猴在接受ART 14个月后被随机分为三组，8只对照、10只接受aIL-10，另10只接受aIL-10和aPD-1。从中断治疗（ATI）后4周开始，10只联合治疗组中的9只将病毒载量（VL）控制在显著低于对照组的水平，40周时，2只联合组恒河猴仍完全控制VL，3只呈中间水平（<8000拷贝/毫升），对这3只重新给药后，VL立即下降至不可检测水平（<40拷贝/毫升）并一直维持至ATI后第64周，提示联合治疗诱导病毒血症的长期控制。ATI前，该团队观察到联合治疗组的恒河猴淋巴结内CD4+T细胞和CD4+TCM中具有抗凋亡作用的BCL-2水平显着降低，与ATI后24周较低的淋巴结内细胞相关病毒RNA（CA-vRNA）水平相关。通过对恒河猴血浆中28种细胞因子和趋化因子的分析发现联合组的促炎细胞因子在ATI前升高，也与ATI后24周的淋巴结CA-vRNA水平呈负相关。此外，联合组恒河猴淋巴结中活化的CD8+T细胞的频率升高，且表现出终末分化表型（TCF-1−CD101+）并表达效应T细胞标记物（即T-bet、ID2、GrzB、CX3CR1）。干细胞样记忆T细胞（TCF-1+）在遭遇同源抗原时会迅速扩增并分化成效应T细胞，该团队评估了当在体外暴露于SIV-Gag肽库时T细胞产生关键细胞因子如IFNγ、TNFα等的能力。在ATI后24周，Gag刺激诱导了联合组淋巴结中产生IFNγ、IL-2和TNFα的SIV特异性CD4+T细胞频率显着升高，而在其他两组不存在或产生效力较低，提示联合治疗可增强ATI后SIV特异性T细胞的维持。综上，这项工作证明IL-10和PD-1两种途径的阻断能使感染SIV的恒河猴在治疗中断后至少24周实现持久有效的病毒载量控制，虽然该组合疗法存在潜在的副作用，但也为后续进一步优化干预措施提供了思路。

参考文献

1. Pourcher, V., Gourmelen, J., Bureau, I. & Bouee, S. Comorbidities in people living with HIV: an epidemiologic and economic analysis using a claims database in France. PLoS ONE 15, e0243529 (2020).2. Galvez, C. et al. Atlas of the HIV-1 reservoir in peripheral CD4 T cells of individuals on successful antiretroviral therapy. mBio. 12, e0307821 (2021).3. Tian, Y., Mollo, S. B., Harrington, L. E. & Zajac, A. J. IL-10 regulates memory T cell development and the balance between Th1 and follicular Th cell responses during an acute viral infection. J. Immunol. 197, 1308–1321 (2016).4. Pitt, J. M. et al. Blockade of IL-10 signaling during bacillus Calmette-Guerin vaccination enhances and sustains Th1, Th17, and innate lymphoid IFN-gamma and IL-17 responses and increases protection to Mycobacterium tuberculosis infection. J. Immunol. 189, 4079–4087 (2012).5. Wilson, E. B. & Brooks, D. G. The role of IL-10 in regulating immunity to persistent viral infections. Curr. Top. Microbiol Immunol. 350, 39–65 (2011).6. Fromentin, R. et al. CD4+ T cells expressing PD-1, TIGIT and LAG-3 contribute to HIV persistence during ART. PLoS Pathog. 12, e1005761 (2016).7. Trautmann, L. et al. Upregulation of PD-1 expression on HIV-specific CD8+ T cells leads to reversible immune dysfunction. Nat. Med. 12, 1198–1202 (2006).https://doi.org/10.1038/s41590-024-01952-4

责编|探索君

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来源|BioArt

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