通过分析数百万癌症病例，斯坦福大学研究人员发现了380种积极推动肿瘤生长的遗传变异。
斯坦福大学的科学家从庞大的数据集中筛选出有影响力的突变，确定了380种显著影响癌症发展的关键遗传变异。
这些变异调控与DNA修复、能量生产和免疫系统相互作用相关的基因，为遗传性癌症风险提供了新的见解。令人意外的是，与炎症相关的基因也被发现可能是癌症的驱动因素。这项研究是迈向精准基因筛查和个性化预防策略的重要一步。
揭开癌症的遗传风险
在人类基因组的DNA序列中，成千上万的微小变化被认为与癌症风险增加有关。然而，直到现在，哪些变化直接导致了癌症特征性的细胞不受控制的增长，哪些仅仅是偶然现象或次要因素，仍然不清楚。
斯坦福研究人员首次对这些遗传性基因变化（称为单核苷酸变异）进行了大规模分析。他们的研究确定了不到400种在触发和维持癌症增长中起关键作用的变异。 这些变异影响了几条关键生物通路，包括控制DNA修复、能量生产以及细胞与其微环境相互作用的通路。
常见生物通路与癌症增长
通过揭示这些常见的遗传因素，研究结果可能为预防或减缓癌症增长的新策略打开大门。研究人员还认为，这些知识可以改进基因筛查，从而更好地评估个体一生中患癌症的风险。
“我们从数百万被诊断患有13种最常见癌症类型的患者中提取了大量信息，这些癌症占所有人类恶性肿瘤的90%以上，”皮肤病学系主任Paul Khavari博士说道。“这个巨大的数据汇总使我们能够识别出380种变异，这些变异控制着一个或多个与癌症相关的基因的表达。如果你不幸从父母那里遗传到某些变异，你患上多种癌症的风险可能会增加。”
Khavari是医学院Carl J. Herzog皮肤病学教授，也是这项研究的高级作者。该研究于今日（2月17日）发表在《自然遗传学》（Nature Genetics）期刊上。前研究生Laura Kellman博士是这项研究的主要作者。
我们继承的风险
这项研究聚焦于在受精时遗传的DNA序列，称为个体的生殖系基因组，而非在人一生中因细胞分裂或修复损伤过程中积累的突变。众所周知的一些与癌症相关的遗传突变包括BRCA1和BRCA2基因，它们显著增加乳腺癌和卵巢癌的风险。然而，目前仅有少数这些高知名度的突变被用于预测癌症风险。
Kellman和Khavari确定的这些变异并非所谓的“编码”基因中的变异，后者负责编码制造人体大部分功能性蛋白质的指令。这些变异位于调控区域，控制着基因是否表达、何时表达以及表达的程度。这些调控区域通常会影响附近基因的表达，有时也会影响远处基因。
2020年，Khavari启动了一项由美国国家人类基因组研究所资助的研究项目，旨在开发“疾病调控变异图谱”（Atlas of Regulatory Variants in Disease）。该项目旨在定位与42种常见复杂疾病（包括癌症）相关的变异，开发个性化的风险评分以帮助筛查和预防疾病，并提出新的治疗策略。
理解癌症风险的新方法
此前的研究被称为全基因组关联研究（GWAS），这些研究识别出在特定类型癌症患者中更常见的变异，与无癌人群相比有“关联性”的特征。然而，这些研究存在局限性，它们无法证明这些变异如何通过改变调控区域的活动来增强或抑制所调控基因的表达，也无法识别出受影响的具体基因。
Kellman、Khavari及其同事采用了不同的方法。他们收集了4,000多个由全基因组关联研究（GWAS）识别出的可疑变异，这些变异涉及13种癌症类型。他们将这些调控区域及对照序列附加到带有唯一条形码的DNA序列上。随后，他们进行了所谓的大规模并行报告基因检测（massively parallel reporter assays），以确定哪些变异改变了相关细胞类型中带条形码序列的表达。例如，他们在人体肺细胞中测试与肺癌相关的变异。
将数千个潜在变异筛选到几百个功能性调控区域后，研究人员结合了来自现有数据库的信息，包括DNA折叠模式、组织特异性基因表达谱等，最终识别出约1,100个可能在癌症发展中发挥作用的目标基因。其中一些基因特定于某种癌症类型，而另一些则似乎会增加多种癌症的风险。
“在我们对癌症发展的了解背景下，这些基因中的许多是合理的，”Khavari说。 “有些基因参与细胞死亡通路，另一些则影响细胞如何与细胞外环境相互作用。例如，其中一个最显著的通路与细胞线粒体的功能有关——这些微小的细胞能量工厂支持细胞的生长和分裂。”
免疫系统在癌症发展中的作用
但研究人员也发现了一些让他们感到意外的事情。
“一个真正突出的通路包含了许多与炎症密切相关的基因，”Khavari说道。“虽然炎症与癌症之间的联系已被确立，但尚不清楚推动这一过程的是什么——是癌细胞还是免疫系统。我们的研究表明，可能存在细胞与免疫系统之间的对话，这种对话驱动慢性炎症并增加癌症风险。”
癌症筛查和预防的未来
最后，研究人员在实验室培养的癌细胞中使用基因编辑技术，证明了多达一半的变异对于维持持续的癌症增长是必要的。他们预计，这项研究的发现将为全球研究人员理解遗传性癌症风险并开发新疗法提供一个跳板。
“我们现在有了一个第一代的功能性单核苷酸变异图谱，这些变异决定了一个人一生中患癌症的风险，”Khavari说。“我们预计，这些信息将在未来十年被整合到越来越有信息量的基因筛查测试中，以帮助确定谁在许多类型的遗传性复杂疾病（包括癌症）中风险最大。这种通用方法可能有助于提供常见疾病的个性化风险评估，从而指导干预措施，例如生活方式的改变、药物预防和诊断筛查。”
