文献分析 | （文末福利！）发现肠道菌群A. indistinctus及其代谢产物马尿酸显著降低高尿酸血症的新机制
DOI：10.1016/j.chom.2024.02.001
摘要
Abstract
高尿酸血症会引发炎性关节炎并加速肾脏和心血管疾病的进展。肠道菌群与高尿酸血症的发展有关，但具体机制尚不清楚。在这项研究中，我们发现高尿酸血症患者中Alistipes indistinctus(A. indistinctus)的丰度和中心性显著降低。通过整合宏基因组学和代谢组学分析，确定马尿酸是介导A. indistinctus降低尿酸效果的关键微生物效应物。在机制上，由A. indistinctus产生的马尿酸增强了过氧化物酶增殖物激活受体γ（PPARγ）与ATP结合盒G亚家族成员2（ABCG2）启动子的结合，从而促进肠道尿酸的排泄。为了促进这种增强的排泄，马尿酸还通过依赖PDZ结构域1（PDZK1）的方式促进ABCG2在刷状缘膜上的定位。这些发现表明，A. indistinctus和马尿酸通过促进肠道尿酸排泄，提供了关于微生物与宿主在维持尿酸稳态方面相互作用的新见解。
亮点
Highlights
1
高丰度A. indistinctus与高尿酸血症风险降低相关
2
A. indistinctus通过促进肠道尿酸排泄来限制高尿酸血症
3
代谢组学分析表明，马尿酸介导了A. indistinctus引起的尿酸排泄
4
马尿酸通过PPARγ-ABCG2轴加速肠道尿酸排泄
引言
Introduction
高尿酸血症（Hyperuricemia）是一种代谢疾病，常导致痛风、肾病和心血管疾病。现有药物严重的副作用是临床应用中的主要问题。
有研究发现，与正常尿酸水平的个体相比，高尿酸血症患者的肠道菌群中Coprococcus属的丰度显著降低。此外，高尿酸血症大鼠模型中Prevotella、Dehalobacterium、Ruminococcus和Lactobacillus属的水平显著降低。粪便微生物移植实验显示，高尿酸血症供体的肠道菌群可以传递高尿酸表型，而补充双歧杆菌和乳酸杆菌这两种益生菌能够有效降低小鼠的尿酸水平。
本文发现A. indistinctus是维持尿酸水平的关键细菌。并揭示其代谢产物马尿酸通过促进肠道尿酸排泄，显著降低血清尿酸水平。这一发现为高尿酸血症提供了新的微生物治疗策略。
结果
Results
高丰度的A. indistinctus与高尿酸血症风险的降低相关
图1.A. indistinctus与高尿酸血症风险的负相关性
A. indistinctus通过增强肠道尿酸排泄缓解高尿酸血症
补充A. indistinctus显著降低了小鼠的血清尿酸水平，主要是通过增强肠道尿酸排泄实现的，而对肾脏尿酸排泄没有显著影响。
图2. A. indistinctus补充缓解小鼠高尿酸血症
马尿酸是连接A. indistinctus与尿酸降低的关键微生物效应物
A. indistinctus通过其代谢产物马尿酸增强了PPARγ与ABCG2启动子的结合，从而提高了ABCG2的表达和功能，促进了肠道尿酸的排泄。
图3. 马尿酸是介导A. indistinctus降尿酸效果的关键效应物
马尿酸通过激活ABCG2促进肠道尿酸排泄
马尿酸通过激活PPARγ，促进ABCG2的转录和定位，从而加速肠道尿酸的排泄
图4. 马尿酸通过激活ABCG2促进肠道尿酸排泄
图5. 抑制ABCG2削弱马尿酸的降尿酸效果
PPARγ在马尿酸诱导的ABCG2介导的肠道尿酸排泄中必不可少
图6. PPARγ在马尿酸诱导的ABCG2介导的肠道尿酸排泄中必不可少
PDZK1在马尿酸促进ABCG2转位到细胞膜中的作用
图7.PDZK1在马尿酸促进ABCG2转位到细胞膜中的作用
讨论
Discussion
01
研究背景和动机
本研究通过宏基因组学和代谢组学的方法，探讨了A. indistinctus及其代谢产物马尿酸在高尿酸血症中的作用。尽管已有研究表明肠道菌群与高尿酸血症相关，但具体机制仍不明确。本文旨在揭示A. indistinctus如何通过促进尿酸排泄来缓解高尿酸血症。
02
主要发现
A. indistinctus的负相关性：A. indistinctus的丰度与高尿酸血症风险呈负相关，表明其在维持尿酸稳态中起重要作用。
马尿酸的关键作用：马尿酸作为A. indistinctus的代谢产物，通过激活PPARγ-ABCG2轴，促进肠道尿酸排泄.
PPARγ-ABCG2轴机制阐述：马尿酸通过激活PPARγ，增强ABCG2的表达和定位，促进尿酸排泄，PDZK1则辅助ABCG2在细胞膜上的定位。
03
局限性和展望
样本量相对较小，且未考虑种族、地域和饮食因素，研究结果的普适性需要在更大规模和多样化的人群中进行验证
缺乏在人体中长期应用A. indistinctus和马尿酸的临床数据，需要更多的研究来评估其安全性和疗效
尿酸代谢涉及多重信号通路和环境因素，未来研究需探索更多的分子机制及其相互作用，以更全面地理解尿酸代谢调控的复杂性
研究主要集中在马尿酸，未来需要探索其他潜在的微生物代谢产物在尿酸代谢中的作用，以揭示更全面的代谢网络
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