AbMole推荐—ChemBridge化合物库超大数据高效获取新型DHODH抑制剂

AbMole生物 2024-04-24 14:03:40

由俄亥俄州立大学化学和生物化学系的William T. Higgins发表的名为“Discovery of Nanomolar Inhibitors for Human Dihydroorotate Dehydrogenase Using Structure-Based Drug Discovery Methods”的论文中,研究人员在ChemBridge虚拟筛选数据库中筛选出全新的能够改善白血病的DHODH抑制剂。

AbMole(奥默生物)是ChemBridge在中国的唯一官方指定合作伙伴。

人类二氢乳酸脱氢酶(DHODH),已被报道可以作为癌症、自身免疫性和炎症疾病的靶点,但目前还没有已知的DHODH抑制剂在急性髓系白血病的临床相关试验中取得成功。因此,研究人员想开发具有良好抑制白血病能力的新型DHODH抑制剂。研究人员从ChemBridge虚拟数据库中虚拟筛选出一系列新型DHODH抑制剂,并进行了进一步实验验证了该系列化合物的活性。

目前化合物的虚拟筛选主要有两种方式,一种是基于靶蛋白结构的虚拟筛选,另一种是基于配体的虚拟筛选。研究人员分别使用这两种虚拟筛选方法,从ChemBridge虚拟筛选数据库中的502,530个化合物信息中,分别筛选出来79个基于结构的DHODH抑制剂(组1)和97个基于配体的DHODH抑制剂(组2)。组1的化合物在分子对接评分中全部优于现有的抑制剂,且配体效率也与现有的抑制剂相当;而组2的化合物中有一部分化合物的分子对接评分优于现有的抑制剂,且全部的配体效率都远高于现有的抑制剂。

图1.A:DHODH蛋白模型。 B:化合物的分子对接结果。

为了验证这些化合物具有DHODH的抑制活性,研究者进行实验测定DHODH的抑制率。这176个(组1+组2)化合物中有116个能够抑制DHODH活性,且其中20个(5个来自组2,15个来自组1)观察到“S”型抑制曲线,表明这些化合物在较低浓度达到IC50,有较好的活性。

图2.A:来自组2的高活性化合物结构。 B:来自组1的高活性化合物结构。

确定化合物在生化水平上抑制了DHODH后,研究者进一步检测化合物对白血病细胞系MOLM-13的抑制作用。研究结果显示,化合物16和17分别在生化水平上和细胞水平上有最强的抑制活性。

图3:化合物抑制DHODH的IC50和抑制MOLM-13的IC50值。

最后,研究者将发现的一系列新型DHODH抑制剂与现有的DHODH抑制剂进行Tanimoto评分,以考察结构相似性。结果显示:所有的评分均低于0.65,新发现的系列化合物与现有的抑制剂并无明显结构相似性!即表明:所有新发现的抑制剂都具有全新的结构。

图4:新型DHODH抑制剂与现有的DHODH抑制剂进行Tanimoto评分表。

在本研究中,研究者提出DHODH抑制剂在改善急性髓系白血病中的应用价值。随后,研究者分别进行了基于结构和基于配体化合物虚拟筛选,并从ChemBridge虚拟筛选数据库中筛选出一系列新型DHODH抑制剂,并从生化水平和细胞水平上检测了这些抑制剂的活性,均显示出很好的抑制效果。最后,研究者发现该系列新型DHODH抑制剂与现存的抑制剂并无明显的结构相似性,提示新型的抑制剂可以作为全新的母核结构进行DHODH抑制剂的研发。

鸣谢:Higgins WT, Vibhute S, Bennett C, Lindert S. J Chem Inf Model. 2024 Jan 22;64(2):435-448.

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