CellStemCell|胆固醇合成增加促进多发性硬化症的神经毒性

小赵的备忘录 2024-11-07 02:44:32

引言

多发性硬化症是一种炎症性自身免疫性疾病,进展型多发性硬化症(PMS)是该疾病的晚期形式,表现为持续的神经元丢失导致的慢性神经功能障碍。PMS患者的脑部病灶中可以检测到衰老的神经前体细胞,但是这些细胞在PMS病理中的作用仍不清楚。

近日,来自英国剑桥大学的Stefano Pluchino研究团队在Cell Stem Cell上发表题为Increased cholesterol synthesis drives neurotoxicity in patient stem cell-derived model of multiple sclerosis的文章,发现用PMS患者的成纤维细胞诱导得到的神经干细胞(iNSC)具有衰老、炎症和高代谢水平表型,并且这种高代谢水平与胆固醇合成增加相关,用药物抑制胆固醇合成可以改善PMS iNSC的神经毒性分泌组,增强其细胞保护功能。

研究人员首先利用从PMS患者皮肤获得的成纤维细胞诱导的iPSC形成的神经干细胞(iNSC)验证了其衰老表型,由于iPSC重塑会导致表观组的年轻化,他们接下来利用直接重编程技术来产生维持衰老相关标记的细胞系,发现细胞衰老的标志物CDKN2A等显著升高。然后他们进行了蛋白质组分析,发现在PMS iNSC细胞系中上调或下调的蛋白主要是炎症信号和代谢相关蛋白,并具有较高的代谢水平。为了寻找导致这种高代谢状态的原因,他们检测了葡萄糖、乳酸、谷氨酰胺和丙酮酸的水平,发现在PMS iNSC细胞系中细胞外葡萄糖水平显著降低,细胞外乳酸水平显著升高,而谷氨酰胺和丙酮酸水平与对照组相似。然后他们进行了同位素示踪实验,发现在PMS iNSC细胞系中糖酵解、磷酸戊糖途径和TCA循环更活跃,且来自于葡萄糖的脂肪酸从头合成和脂肪酸去饱和水平增加,导致不饱和脂肪酸累积,并且胆固醇水平也明显升高。为了进一步研究PMS iNSC细胞系中产生的脂质前体的命运,他们对细胞及其条件培养基进行了脂质组学分析,发现多种脂类水平升高,其中最明显的是胆固醇酯,脂滴也明显累积。于是他们用辛伐他汀(SV,一种通过抑制HMGCR活性从而降低胆固醇水平的药物)处理细胞,发现可以降低脂滴和胆固醇酯的含量。接下来他们对PMS iNSC细胞系的条件培养基进行了了蛋白质组分析,发现衰老相关分泌表型(SASP)因子升高,这些SASP因子具有神经毒性,并鉴定到6个显著升高的转录因子E2F1、EGR1、WT1、SP1、c-JUN和JUNB,并且其中一些转录因子受胆固醇调控。最后他们用SV药物抑制HMGCR活性,发现可以使PMS iNSC细胞系的神经毒性分泌组恢复到正常。胆固醇合成增加促进PMS iNSC的神经毒性(Credit: Cell Stem Cell)总的来说,这项研究揭示了PMS iNSC的疾病相关、胆固醇相关的高代谢表型导致了神经毒性,并可通过药物抑制胆固醇合成进行挽救。

参考文献

https://doi.org/10.1016/j.stem.2024.09.014

责编|探索君

排版|探索君

来源|BioArt

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