自首款CAR-T细胞疗法获批以来，过继性细胞治疗（ACT）彻底改变了血液肿瘤的治疗格局。然而，占癌症病例90%的实体瘤始终是难以攻克的堡垒。T细胞受体工程化T细胞（TCR-T）疗法凭借其独特的抗原识别能力，正成为破局实体瘤的关键力量。
从血液肿瘤到实体瘤：TCR-T抗原识别技术攻克90%癌症堡垒T细胞受体工程化T细胞（TCR-T）疗法是癌症治疗的一种非常有前途的治疗方式，通过利用基因编辑技术改造患者外周血的T细胞，然后将改造后的T细胞回输至患者体内，回输患者体内后能够发挥特异性识别和杀伤肿瘤细胞作用。目前全球已有多项临床试验正在进行，覆盖肺癌、胰腺癌、卵巢癌、间皮瘤、肉瘤等多种实体瘤类型。
肿瘤缩小！Gavo-cel治疗难治性间皮瘤：病灶消退80%，生存期延长Gavocabtagene autoleucel（gavo-cel，TC-210）是一款针对间皮素的TCR-T细胞疗法。间皮素（MSLN）是一种细胞表面糖蛋白，在腹膜、胸膜和心包中表达正常，但在多种癌症中过表达，包括间皮瘤、胰腺癌、肺癌、胃癌和卵巢癌。癌症中MSLN表达水平高的患者通常预后不良，由于MSLN在许多癌症表面高度表达，因此成为理想的治疗靶点。
2023年7月，《自然医学》发表了gavo-cel在难治性间皮素表达实体瘤患者中的I期研究（NCT03907852）结果。该研究32名既往接受≥2线治疗失败的晚期/转移性MSLN阳性实体瘤患者接受了gavo-cel 输注，包括 23 例间皮瘤，8 例卵巢癌，1 例胆管癌。
30例可评估患者中，28例（93.3%）靶病灶直径总和缩小，幅度范围4%-80%之间，患者1、8和12在没有淋巴细胞清除后 （LD）的情况下接受了gavo-cel 输注，也出现了肿瘤消退，导致无治疗间隔延长。然而，在淋巴细胞清除后接受gavo-cel治疗的患者中观察到了更大的肿瘤消退：
深度缓解患者：8例（26.7%）患者肿瘤缩小≥30%，包括：5例腹膜间皮瘤、2例卵巢癌以及1例胆管癌患者。4例患者确认实现部分缓解（PR），包括2例腹膜间皮瘤（MPM）和2例卵巢癌。
该试验中，患者15患有转移性上皮样间皮瘤，既往四线治疗后进展为难治性疾病。输注gavo-cel第25天显示肿瘤块的大小显著减小，随后的扫描显示肿瘤肿块持续缩小或完全消退。
一名 36 岁男性上皮样恶性腹膜间皮瘤患者在检查点抑制剂治疗失败后接受gavo-cel输注，gavo-cel 输注6个月后靠近左肾的病灶的肿瘤完全消退，直肠腹膜反射中的肿瘤大小缩小。
一名 70 岁女性铂类难治性高级别浆液性卵巢癌患者纵隔淋巴结和腹部腔静脉后淋巴结的目标病灶大小在输注 gavo-cel后消退。
这项研究不仅验证了间皮素作为实体瘤靶点的可行性，更重要的是，它证明了TCR-T疗法在难治性肿瘤中的持久生物学活性。
TCR-T治疗结直肠癌转移病灶显著消退结直肠癌是全球常见癌症之一，据世界卫生组织国际癌症研究机构(IARC)数据显示，我国2020年结直肠癌的新发病例数达到了56万例，死亡病例达29万例，已成为国内高发肿瘤。2024年美国癌症研究协会Steven A. Rosenberg 教授团队在《Nature Medicine》发表了TCR-T细胞疗法治疗结直肠癌患者的II期临床（NCT03412877）中期结果。
该试验共治疗了7名患者，其中3名患者出现部分反应。
患者4378纵隔淋巴结消退。
患者4420患有转移性结肠癌，经支气管镜检查证实的右肺淋巴管受累、腹膜后淋巴结和肝周肿瘤消退。
患者4405肝转移、门淋巴结和多发性肺转移消退。
虽然黑色素瘤的靶向和免疫检查点阻断（ICB）治疗取得了重大进展，但许多患者没有反应或他们的反应不持久。1月3日，BioNTech在全球知名期刊《Nature Medicine》发表了荷兰癌症研究所开展的I期试验（NCT04625205）结果，该研究评估了一种来源于外周血的个性化、新抗原特异性自体 T 细胞产品（BNT221）在局部晚期或转移性黑色素瘤患者中的疗效。
共9名患者接受BNT221，6例患者最佳总体反应为病情稳定（SD），其中4名病情稳定的患者在输注BNT221后显示肿瘤消退，并且这 4 名患者中有 3 名在输注前的几周内均有明显的肿瘤进展。2 例患者（NAC08和NAC09）自我报告疾病相关症状有所改善，包括关节活动度改善、患肢水肿减轻和日常生活基本活动能力增强。
患者NAC09在输注6周后，左腋窝的靶病变减少了20%，非靶病变也显著缩小，其中包括继发性腋窝淋巴结和毫米级肺部病变。
这项研究证实，新抗原特异性T细胞疗法可打破晚期黑色素瘤的治疗僵局。
结语
TCR-T细胞疗法是一款非常具有希望的实体肿瘤治疗方式，并且正在被许多企业研究。目前在肝细胞癌、肺癌、宫颈癌、鼻咽癌、尿路上皮癌等领域均有涉及。TCR-T的崛起，标志着细胞治疗从血液肿瘤的“单点突破”迈向实体瘤的“全面战争”。在这场战争中，每一个技术突破都在为患者争取更多生存希望，而这正是医学进步的终极意义。
随着技术的持续进步，TCR-T细胞疗法将为更多实体肿瘤患者带来希望，推动人类抗癌技术迈向新的高度。
