作者：梁潘巧 许贝妮 盘颖新 黄虹元 赵蓁 洪城 伍晓锋 刘杰

第一作者单位：广州医科大学第一临床学院

通信作者：刘杰，广州医科大学附属第一医院 国家呼吸医学中心 广州呼吸健康研究院 呼吸疾病国家重点实验室 国家呼吸系统疾病临床医学研究中心

引用本文: 梁潘巧, 许贝妮, 盘颖新, 等. 淋巴管肌瘤病相关肺动脉高压：单中心临床特征回顾分析[J]. 中华结核和呼吸杂志, 2024, 47(8): 746-753. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20240301-00121.

摘要

目的探讨淋巴管肌瘤病相关肺动脉高压（LAM-PH）患者的临床特征，并评估肺动脉光学相干断层扫描术（OCT）在协助PH病因诊断方面的价值。方法回顾性分析2017年6月至2023年8月在广州医科大学附属第一医院广州呼吸疾病研究所单中心就诊的234例LAM患者资料，其中167例行超声心动图检查，纳入15例超声心动图提示存在肺动脉高压的患者作为LAM-PH组，从剩余的152例患者中随机选取32例患者作为对照组，对比两组患者的人口学信息、临床表现、肺功能、血气分析和血清VEGF-D水平，并进一步评估5例患者右心导管数据以及2例患者肺动脉OCT检查结果。结果167例LAM中15例（8.98%）存在肺动脉高压。LAM-PH组接受氧疗的比例高于对照组（86.7%比46.9%， P=0.01）。LAM-PH组FEV 1占预计值%、FVC占预计值%、FEV 1/FVC占预计值%、D LCO占预计值%均明显低于对照组（ P值分别为0.001、<0.001、0.011及0.001）。LAM-PH组中有5例患者进行了右心导管检查，5例患者均为毛细血管前性肺动脉高压，3例患者肺动脉压力重度升高。LAM-PH组血清VEGF-D水平（2 415.30±1 140.47 ng/L）显著高于对照组［（1 353.67±923.89）ng/L， P=0.004］。2例患者肺动脉OCT检查提示血管内膜未见明显异常，管腔内无血栓和增生物。结论LAM患者中PH的患病率较低，LAM-PH组的患者表现出更加严重的呼吸困难、低氧血症、肺通气功能及弥散功能障碍。LAM-PH患者血清VEGF-D水平显著高于对照组患者。LAM患者伴发的肺动脉高压以毛细血管前性为主。肺动脉OCT检查可评估肺动脉血管情况，有助于排查LAM患者发生肺动脉高压病因。淋巴管肌瘤病（lymphangioleiomyomatosis，LAM）是一种罕见的，具有侵袭性的低度恶性肿瘤，肺部弥漫性囊性病变是本病的特征性病变。LAM患者主要为育龄期女性，根据美国国家罕见病组织（NORD）的统计，全球女性LAM发病率约为3.4~7.8/百万 ［ 1 ］ 。LAM患者以不同程度的呼吸困难为主要临床表现，可伴胸痛、咯血、反复气胸、乳糜胸、乳糜性腹腔积液及腹部肿瘤等症状，复发性气胸较常见 ［ 2 , 3 ］ 。LAM可分为散发性淋巴管肌瘤病（sporadic LAM，S-LAM）和遗传型结节性硬化症相关肺淋巴管肌瘤病（tuberous sclerosis complex associated lymphangioleiomyomatosis，TSC-LAM）两种临床分型。西罗莫司是一种可以特异性抑制mTOR信号通路的免疫抑制剂，能够改善LAM患者的症状及预后，目前已作为LAM的一线治疗药物 ［ 4 , 5 ］ 。

肺动脉高压（pulmonary hypertension，PH）是由不同原因引起的肺血管结构、功能的改变，导致肺血管阻力和肺动脉压力（PAP）升高的一组临床综合征。根据临床表现、病理生理机制、治疗管理方案以及血流动力学特征，PH分为五类 ［ 6 ］ 。LAM-PH的具体发病机制尚不明确，低氧、肺血管直接受累、肺实质受累等因素都可能参与了LAM-PH的发生与发展 ［ 7 , 8 , 9 ］ 。欧洲心脏学会（ESC）与呼吸学会（ERS）联合发布的《2022 ESC/ERS肺动脉高压诊断与治疗指南》中将肺LAM引起的PH归类为第三类 ［ 10 ］ 。LAM患者PH的患病率较低，约7%~8% ［ 11 ］ ，LAM-PH患者平均肺动脉压力通常仅轻度或中度升高，但表现出较严重的呼吸困难以及肺功能损伤 ［ 8 ］ 。超声心动图是评估肺动脉压力最常用的非侵入性诊断工具，仅以超声心动图作为筛查工具可能会低估PH的患病率 ［ 12 ］ 。右心导管检查（right heart catheterization，RHC）是诊断PH的金标准，但由于其具有创伤性以及侵入性的特点，不能作为常规检查项目 ［ 13 , 14 ］ 。目前对于LAM合并PH的研究数量仍然较少，国内相关报道较少 ［ 9 ］ 。本研究希望通过分析我们中心的LAM-PH患者的临床资料探讨LAM-PH的临床特征，对比LAM和LAM-PH的临床差异，探讨LAM-PH新型诊断方法。

对象与方法

一、入选标准与研究设计本研究回顾性分析了2017年6月至2023年8月在广州医科大学附属第一医院广州呼吸疾病研究所单中心就诊的234例LAM患者的临床基线数据，依据以下纳入及排除标准进行筛选：（1）LAM患者的诊断均根据2010年欧洲呼吸学会LAM诊断和治疗指南 ［ 15 ］ ；（2）具有超声心动图检查数据；（3）排除了其他肺部疾病、左心疾病、先天性心脏病、结缔组织病等可能导致PH的病因。最终纳入167例患者，其中15例超声心动图提示存在肺动脉高压，设为LAM-PH组；剩余的152例患者编号后采用随机数表法选出32例患者作为对照组，流程见 图1 。

图1 试验设计流程图

二、研究对象两组患者人口学和临床特征的基线信息比较见 表1 ，所有患者均为女性，年龄24~78岁。记录患者体重、体重指数、吸烟状况、氧疗使用情况以及合并症相关信息。1.肺功能、血气分析与超声心动图：肺功能测试基于美国胸科学会/欧洲呼吸学会的推荐标准进行 ［ 16 ］ ，计算用力肺活量（FVC）、第一秒用力呼气量（FEV 1）、FVC/FEV 1、总肺活量（TLC）、残气量（RV）、残总比（RV/TLC）、一氧化碳弥散量（D LCO），数据以占预计值的百分比表示 ［ 17 ］ 。在吸入室内空气情况下取动脉血行血气分析。超声心动图检查中收缩期PAP的估计基于三尖瓣峰值反流速度 ［ 18 ］ 。三尖瓣反流速度>2.8 m/s考虑存在肺动脉高压。2.右心导管检查：按相关文献描述进行右心导管检查 ［ 19 ］ 。记录患者的平均肺动脉压力（mPAP）、肺小动脉楔压（PAWP）、右心房压、右心室压力和心输出量（CO），心输出量采用Fick法测量。肺血管阻力（PVR）根据公式PVR=（mPAP-PAWP）/CO计算而来，心指数（CI）由公式CI=CO/BSA计算得出。将mPAP>20 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）、PAWP≤15 mmHg且PVR>2 WU定义为毛细血管前肺动脉高压；将mPAP>20 mmHg、PAWP>15 mmHg且PVR≤2 WU定义为孤立性毛细血管后肺动脉高压 ［ 10 ］ 。重度PH定义为mPAP>35 mmHg或mPAP≥25 mmHg伴 CI（心脏指数）<2.5 L·min -1·m -2［ 18 ］ 。3.血清血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）-D：42例患者均采集了外周血清标本，4 ℃环境中静置30 min，随后以3 000 r/min，离心半径8 cm，离心10 min，-80 ℃冰箱冻存，采用酶联免疫吸附试验法（R & D Systems，Minne-apolis，MN）检测血清VEGF-D水平。三、统计学分析采用SPSS 25.0软件进行统计分析。连续变量用均值±标准差表示，两组间计量资料比较采用非配对 t检验或Mann-Whitney U检验。分类变量采用个数（占总数百分比）来表示，两组间率的比较使用Pearson χ 2检验、耶茨的连续性修正或Fisher确切概率法进行比较。以 P<0.05为差异有统计学意义。

结果

一、人口学资料本中心LAM患者中PH的发病率约为8.98%。两组研究对象的人口统计学数据、基线特征和临床表现详细比较见 表1 。在本次研究中LAM-PH组的体重［（49.39±9.87）kg比（55.18±7.47）kg， P=0.031］以及体重指数［（19.67±4.06）kg/m 2 比（22.12±3.11）kg/m 2， P=0.027］均低于对照组。LAM-PH患者中呼吸困难患者的占比高于对照组，且LAM-PH组接受氧疗的患者比例高于对照组，其余临床特征的差异无统计学意义。二、肺功能、血气分析LAM-PH组15例患者中7例未行肺功能检查，其中2例患者拒绝，5例在3个月内曾发生过气胸，考虑到肺功能检查可能诱发气胸或加重气胸的病情，未进行评估。在完成通气功能的8例患者中，因通气检查后气促明显，1例未行弥散功能检查，2例患者未行残气量检查。对照组32例患者中3例因在3个月内存在气胸未行肺功能检查，完成通气功能检查的29例患者中有2例因配合不佳未行弥散功能检查，1例未行残气功能检查。具体检查人数以及检查结果见 表2 。LAM-PH组患者FEV 1占预计值%均低于70%（12.01%~60.10%），D LCO占预计值%均低于50%（24%~43.9%），总体表现为中重度混合性通气功能障碍以及中度弥散功能障碍。与对照组相比，LAM-PH组FEV 1占预计值%、FVC占预计值%、FEV 1/FVC占预计值%、D LCO占预计值%均明显低于对照组（ P=0.001、<0.001、0.011、<0.001），表现为更严重的气流阻塞以及弥散功能障碍。在残气量测试上，两组的残气量、肺总量以及残总比均未见明显差异。对比两组基线时吸空气状态下血气分析可发现，LAM-PH组的氧分压以及氧饱和度均低于对照组（ P=0.011、0.021）。

2.VEGF-D：LAM-PH组中记录了13例患者的基线血清VEGF-D值，平均值为2 415.30 ng/L（971.03~4 796.57 ng/L），个体值均大于800 ng/L。对照组VEGF-D平均值为1 353.67 ng/L，两组对比可发现LAM-PH组血清VEGF-D水平显著高于对照组（ P=0.004）。3.OCT检查：在完成了右心导管检查的5例LAM-PH患者中，有2例患者（P1、P2）进行了肺动脉光学相干断层扫描术（ 图2 ）。P1的OCT检查提示：RA8、RA10、LA8、LA9内膜增厚，血管内膜完整，血管管腔未见狭窄，管腔内未见血栓、增生物，血管外见较大的囊腔。P2的OCT检查发现右下肺、左上肺舌段及左下肺肺动脉血管腔扩张，血管内膜未见明显异常，管腔内无血栓和增生物。

图2 2例LAM-PH患者行OCT检查结果，其中A~D分别为例1患者肺动脉RA8、RA10、LA8、LA9处成像；E~H分别为例2患者右肺动脉RA10b，左肺动脉LA10b、LA10a远端、LA8处成像

讨论

本研究主要发现：（1）LAM患者中PH患病率较低；（2）LAM-PH患者与LAM-non PH患者相比，表现出更加严重的呼吸困难、气流阻塞、低氧血症以及弥散功能障碍；（3）LAM-PH的肺动脉高压以毛细血管前性为主；（4）LAM-PH患者VEGF-D显著高于LAM患者；（5）肺动脉光学相干断层扫描术可作为LAM-PH患者排查肺动脉高压病因的检查手段。本研究发现本中心LAM患者中PH的患病率为8.98%，与先前的研究结果相类似 ［ 20 ］ 。Freitas等 ［ 8 ］ 对超声心动图提示存在肺动脉高压的患者以及D LCO占预计值%低于40%的患者行右心导管检查，得出了LAM患者中更为精确的PH患病率为7.6%。超声心动图是一种广泛用于筛查PH的方法，研究显示超声心动图检查估计的sPAP>35 mmHg的患者，进行右心导管检查诊断PH具有较高的敏感性 ［ 21 ］ 。本研究仅采用超声心动图作为筛查方法，PH的患病率可能不够准确，因为LAM患者肺部常表现为弥漫囊性病变，由于肺部过度充气，导致超声检查可评估的窗口狭窄 ［ 22 ］ 。慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺）的影像学特征可部分与LAM类似，表现为双肺弥散囊性病变，PH也是慢阻肺的常见并发症，高达90%的慢阻肺患者mPAP>20 mmHg，约1%~5%的慢阻肺患者静息时mPAP>35 mmHg ［ 23 ］ 。在晚期特发性肺纤维化患者（IPF）中PH的患病率为30%~50%，终末期IPF患者PH患者患病率>60% ［ 12 ， 23 ］ 。肺纤维化合并肺气肿（CPFE）特别容易发展为PH，估计患病率为30%~50% ［ 24 ］ 。在LAM的合并症中，肺动脉高压较为罕见（LAM合并气胸概率为73%；合并乳糜胸概率为12%；合并肾AML概率为27%，合并腹膜后LAM概率为22%；最常见的合并症为劳力性呼吸困难，概率为77% ［ 25 ］ ）。相较而言，LAM中国人群中PH的患病率偏低。以往的研究发现LAM-PH患者肺功能损伤比LAM患者更为严重，表现为更严重的弥散功能障碍、更严重的气流阻塞以及低氧血症，伴随运动能力受损以及生活质量下降 ［ 7 , 8 , 9 ， 20 ］ ，与本研究结果相似。Wu等 ［ 9 ］ 发现，sPAP升高的LAM患者肺功能和氧合能力明显降低，并且发现超声心动图估计的sPAP与FVC、FEV 1、D LCO、动脉血氧分压、氧饱和度、6 min步行距离呈负相关。一项研究84例慢阻肺患者运动性低氧血症与肺血流动力学的关系的研究中也发现肺动脉压力与上述指标呈负相关 ［ 26 ］ ，在IPF患者中也存在这种现象 ［ 27 ］ 。这表明虽然LAM患者中PH的患病率较低，但LAM-PH患者的肺功能和运动能力较差，严重影响患者生活质量。因此LAM-PH在临床中应得的相关重视，对于临床表现逐渐恶化的LAM患者应警惕合并PH的可能，目前对于LAM-PH的相关治疗研究仍较少 ［ 7 ， 9 ］ ，后续应推进治疗相关研究的发展。同时本研究结果也提示LAM患者中PH的发病可能与肺功能下降和低氧血症有关。由于本研究样本量较少，本研究并未进行相关性分析，后续仍需更多大样本研究来对LAM患者中PH发生的机制进行探讨。5例患者的右心导管结果提示，LAM患者中常并发毛细血管前性肺动脉高压，这也提示了肺部损伤以及低氧可能是LAM患者并发PH原因。以往的研究提出LAM并发的PH大多数为轻到中度 ［ 7 , 8 , 9 ］ ，本研究中进行右心检查的患者中有3例为重度肺动脉高压（60%），这与先前的研究相矛盾，可能是因为本中心LAM-PH患者大多数病程较长，不少患者等到出现明显气促症状时才规范就医，也有可能是因为样本量少。结合WHO功能分级、6 min步行试验、血浆N末端利钠肽前体等因素对PH患者进行综合的危险分级 ［ 28 ］ 评估会得出更准确的结果。由于右心导管检查为有创检查，仅少数患者或临床表现高度提示存在肺动脉高压的患者才愿意进行右心导管检查，因而可能导致大多数轻度肺动脉高压的患者无法通过右心导管检查确诊。血管内皮生长因子（VEGF）家族是一组酪氨酸激酶，与肺动脉高压的发生与发展密切相关。血管内皮生长因子-D（vascular endothelial growth factor，VEGF-D）是一种淋巴管生长因子，在肿瘤转移中具有关键作用 ［ 29 ］ 。VEGF-D对于诊断LAM以及评估LAM治疗效果具有重要作用 ［ 30 ］ ，是LAM最常用的生物标志物。在本研究中发现LAM-PH组的血清VEGF-D水平明显高于对照组，以往的研究显示肺动脉高压患者血浆VEGF-A、VEGF-D和胎盘生长因子（placental growth factor）水平高于健康人群 ［ 31 ］ ，系统性硬化症患者中VEGF-D的增高提示了肺动脉高压的发展 ［ 32 ］ 。Säleby等 ［ 33 ］ 发现sFlt-1（soluble fms-like tyrosine kinase 1）和VEGF-A可能是未来区分PH和非PH的工具，VEGF-D血浆浓度升高可作为PH疾病病因分化的标志物。因此我们提出VEGF-D越高的LAM患者合并PH的可能性越大，血清VEGF-D有望成为后续诊疗LAM-PH的重要血清标志物。光学相干断层扫描术（OCT）是一种光学成像方式，可生成组织微观结构的高分辨率横截面图像，具有分辨率高、实时性以及动态化等特点 ［ 34 ］ 。随着新的肺动脉接入方式的发展，对血管内成像的需求正在增加。OCT检查可清晰显示肺外周动脉管腔及管壁结构，可作为PH亚群鉴别诊断的辅助工具 ［ 35 ］ 。OCT诊断直径<2 mm外周肺动脉血栓的敏感度高于选择性肺血管造影 ［ 36 ］ 。在治疗方面，球囊肺动脉成形术中运用OCT可以精确定位目标病变，并且可以协助确定正确的球囊大小 ［ 37 , 38 ］ 。LAM病变主要体现在肺部，但随着疾病的进展，也可侵犯到肺血管 ［ 7 ］ ，从而诱发肺动脉高压。OCT检查有利于排查肺血管管腔内血栓、增生物以及其他血管内膜损伤等因素导致的肺动脉高压，有助于探索肺血管改变的影像特征。因此我们提出肺动脉OCT检查可能是后续排查LAM-PH病因、探讨发病机制的新兴检查方法，但其有效性与可行性仍需后续大样本研究进一步证实。本研究具有一定局限性，首先，本研究纳入的样本量较少，出于医疗安全以及患者自身意愿考虑，纳入研究的患者可用数据有限，也因此未对相关数据进行相关性分析。超声心动图未提示存在肺动脉高压的LAM患者一般不常规行OCT检查，因此并无两组患者OCT图像的对比分析。本研究以mPAP为主要参考指标对PH严重程度进行量化评估，参考了慢阻肺、IPF及CPEF相关重度PH的标准，而临床中常用危险分层对PH严重程度进行评估 ［ 30 ］ 。本文采用随机数表法选取对照组患者，为求减少选择偏移，突出两组疾病的临床特征，却存在缺失值不平衡以及部分因素不匹配的局限。此外，本研究为单中心研究，纳入的患者具有一定的地域差异。其次，由于新冠疫情影响，仅少部分患者完成了6 min步行实验以及圣乔治呼吸问卷。我们中心并未对超声心动图提示存在PH的LAM患者常规进行RHC检查，这可能导致漏诊和误诊。因此为获得更大样本量进行研究，后续LAM患者筛查PH的方法仍需进一步完善。在此本文也呼吁未来进一步开展多中心合作来扩大样本量并减少偏倚。