随着人口老龄化程度的不断加剧，与年龄增长相关的疾病，如心血管疾病，癌症等的发病率上述已经引发了越来越多的关注。已经有诸多研究证据表明，功能失调的免疫系统，引发老年人的慢性炎症反应，是导致年龄相关疾病发生发展的重要因素，特别是癌症、老年痴呆、动脉硬化、内分泌代谢性疾病等，都与免疫系统的衰老密切相关，这种与年龄相关的免疫功能下降被称作“免疫衰老”。
面对这种随着年龄增长出现的免疫衰老，有没有办法可以“拯救”呢？对于目前已有的一些潜在抗衰老药物进行研究，就是探索的方向之一。二甲双胍是治疗2型糖尿病的一线基础药物，它不但具有降血糖作用，还在多年的临床研究中展示出了很多额外的药理特性，例如改善代谢，降低某些癌症风险以及抗衰老等，它的这些作用，与免疫衰老带来的相关疾病问题，恰好是相契合的，那么二甲双胍有没有延缓免疫衰老的作用呢？
近日，中山大学研究团队发表在著名期刊免疫与衰老 （Immunity & Ageing）上的一项关于二甲双胍对T细胞衰老影响的研究文章中，对二甲双胍与免疫衰老之间的关系，进行了深入的探讨研究，下面我们就结合文章的研究结果，为大家做一个全面的分享。
这项研究的主要目的，是探索二甲双胍治疗对于T细胞衰老是否具有抑制作用。研究者首先检查了不同年龄组受试者的T细胞衰老程度，一项令人惊奇的发现是，中年组（45~65岁）的衰老T细胞，相比年龄＞65岁的老年群体数量更多，研究者认为这可能是肺癌发病率在中年人中比例最高的重要原因。衰老T细胞能够促进癌症的发生发展，衰老T细胞的慢性炎症水平显著升高，促进肿瘤的发育并抑制身体对于肿瘤细胞的免疫反应，通过促进炎症反应条件肿瘤微环境。
在这项研究中，研究者用二甲双胍对中年组的淋巴T细胞衰老进行了治疗，研究表明，二甲双胍可显著降低CD8+衰老T细胞的数量并影响衰老相关分泌表型的分泌，不论是在体外实验中，还是在临床治疗研究结果中，二甲双胍都表现出了显著的降低衰老T细胞数量的作用。
于此同时，研究还发现，二甲双胍能够抑制衰老T细胞中IFN-γ的分泌，这表明该药物在缓解衰老T细胞带来的慢性炎症方面，有着潜在的获益作用。更重要的是，二甲双胍对于非衰老T细胞的抗炎因子分泌没有影响，这表明它不但能够减少衰老T细胞的数量，还能够保持正常T细胞的抗肿瘤和抗病毒作用。
此外，白细胞介素-6（IL-6）被公认为最通用的细胞因子之一。IL-6参与免疫调节反应以及多种细胞类型的发育、增殖和分化。据信，IL-6促进肿瘤作为促炎细胞因子的发生和发展。IL-6主要由先天免疫细胞分泌，在T细胞中产生的频率较低。研究结果表明，二甲双胍减少了PBMCs中CD3阴性细胞和T细胞中的IL-6产生，从而减少了SASP的来源。TNF-α参与免疫系统的维持和稳态、炎症和宿主防御。然而，在老年人中，TNF-α可以参与各种病理过程，如炎症、自身免疫和癌症。根据研究结果，二甲双胍干预促进了TNF-α在老年T细胞亚群和非老年T细胞亚群中的表达。这可能是二甲双胍的副作用，在临床应用作为抗衰老治疗期间，应注意个人的不同反应。T细胞无法增殖的部分原因是端粒侵蚀和端粒酶活性丧失。端粒的长度将随着细胞分裂计数的增加而缩短，从而保证细胞中DNA和遗传信息的稳定和完整存在。随着年龄的增长，衰老的T细胞逐渐积累，其端粒缩短，导致端粒酶活性下降，增殖能力丧失。此外，衰老T细胞中共刺激受体CD27和CD28的表达也会下降。研究结果表明，二甲双胍增加了端粒酶的浓度和未分化T细胞（CD3 + CD4 + /CD8 + CD45RA + CCR7 + CD27 + CD28 +）的数量，这可能会介导抗衰老作用。这项研究的一个局限性是，由于T细胞数量有限，没有检查接受二甲双胍治疗的老年T细胞中端粒长度。端粒酶浓度增加与端粒酶活性之间的关系应该在未来的研究中得到证实。RNA测序结果显示，SA-β-Gal相关基因与二甲双胍治疗的表达有所下降，未来的研究将在蛋白质水平上进行。将进行进一步研究，以研究二甲双胍对衰老T细胞能量代谢的影响。结论在这项研究中，提出了二甲双胍对衰老T细胞具有抗衰老作用的证据。免疫衰老，特别是T细胞衰老，会导致免疫功能失调和衰老疾病的发生。我们发现中年组比老年组有更多的衰老T细胞；二甲双胍通过减少衰老T细胞的数量、减少SASP的产生以及促进端粒酶的增加和干细胞T细胞的数量，发挥着抗衰老作用。我们研究的意义在于通过抑制免疫衰老来扩大二甲双胍的临床应用范围，并为其现有的临床应用提供理论支持。参考文献：
[1] Yang, J., Liu, HC., Zhang, JQ.et al.The effect of metformin on senescence of T lymphocytes.Immun Ageing20, 73 (2023).
