在生物体中编辑基因的能力为治疗各种遗传疾病提供了机会。然而,许多类型的基因编辑工具都无法针对DNA的关键区域,而且由于活组织包含不同类型的细胞,创建这样的技术一直很困难。
现在,索尔克研究所的研究人员开发了一种被称为“SATI”的新工具,用来编辑小鼠基因组,使研究小组能够针对广泛的突变和细胞类型。该技术有望被广泛应用于亨廷顿舞蹈症和罕见的早衰综合征等基因突变疾病。
这项研究表明,SATI是一种强大的基因组编辑工具,这将有助于开发多种不同类型突变的目标基因替换的有效策略,并为使用基因组编辑工具治疗多种遗传疾病打开大门。
利用细胞的正常DNA修复机制,修改DNA的技术——尤其是CRISPR-Cas9系统——通常在分裂细胞(如皮肤或肠道细胞)方面最为有效。伊兹皮苏亚贝尔蒙特实验室之前曾证明,他们基于CRISPR/ cas9的基因编辑技术,称为HITI(用于同源独立的靶向整合),可以同时针对分裂细胞和非分裂细胞。蛋白质编码区域的功能类似于制作蛋白质的食谱,而被称为非编码区域的区域则像厨师一样决定要做多少食物。这些非编码区域构成了DNA的绝大部分(约98%),并调控包括关闭和打开基因在内的许多细胞功能,因此可能成为未来基因治疗的一个有价值的目标。
科学家们试图创建一个通用的工具针对这些非编码区域的DNA,这不会影响基因的功能,并使针对广泛的基因突变和细胞类型,作为概念验证,科学家重点研究了一种老鼠模型,它是由一种突变引起的过早衰老,这种突变很难用现有的基因组编辑工具修复。
科学家们称这种新的基因敲入方法为SATI,它是以前HITI方法的一个进步,使其能够靶向基因组的其他区域。SATI的工作原理是在突变位点之前将问题基因的正常拷贝插入DNA的非编码区域。然后,这个新基因通过几种DNA修复途径中的一种,与旧基因一起整合到基因组中,从而减轻了原始突变基因的有害影响,同时又不会因为完全替换它而带来损害。
科学家们在患有早衰症的活老鼠身上测试了SATI技术,早衰症是由LMNA基因突变引起的。患有早衰症的人类和老鼠都表现出过早衰老、心功能障碍的迹象,而且由于一种叫做早衰素的蛋白质的积累,寿命显著缩短。利用SATI,将LMNA基因的正常拷贝插入早衰小鼠体内。研究人员能够观察到包括皮肤和脾脏在内的几种组织衰老特征的减弱,以及寿命的延长(与未经治疗的早衰小鼠相比,寿命延长了45%)。类似的寿命延长,如果转化为人类,将超过10年。因此,SATI系统代表了第一个可以针对多种组织类型DNA非编码区域的体内基因校正技术。
接下来,研究小组的目标是通过增加包含新DNA的细胞数量来提高SATI的效率。
具体来说,科学家将研究参与DNA修复的细胞系统的细节,进一步完善SATI技术,以获得更好的DNA校正,