# 肝 癌
原发性肝癌在我国属于常见恶性肿瘤，多发于东南沿海地区，多发于40～50岁，男性发生率高于女性。当前认为该疾病的发生主要与黄曲霉素、病毒性肝炎、肝硬化、环境因素有密切的关系。我国肝癌患者5年生存率约为14%［1］。目前，针对肝癌的治疗，肝移植是肝癌的最佳治疗方案［2］，但因严格医学指征限制、供体、费用等原因，仅少数患者能够接受肝移植［3］。因此，肝切除仍然是首选方案［4］。但遗憾的是，肝切除术后3年复发率高达50%，5年总生存率只有40%～60%［5］。复发是影响肝癌患者预后的最主要因素，也是目前肝癌治疗中最迫切需要攻克的难题。
肝癌术后复发因素
肝癌术后复发的因素较为复杂，主要包括以下几个方面：
1、肿瘤方面
肿瘤越大，术后复发的风险越高；多发肿瘤术后复发的风险高于单发肿瘤；低分化肿瘤术后复发的风险高于高分化肿瘤；肿瘤侵犯血管会增加术后复发的风险；肿瘤包膜不完整会增加术后复发的风险。
2、患者方面
肝硬化程度越重，术后复发的风险越高；乙肝病毒感染会增加术后复发的风险；糖尿病会增加术后复发的风险。
3、治疗方面
手术切除范围不足或手术方式不当会增加术后复发的风险。
虽然肝癌术后复发几率较高，且影响因素众多，但科学有效的术后辅助治疗可以降低术后复发的风险。
那么，在科学快速发展的今天，有没有一种方法能让此类患者获得长治久安的治疗效果呢？让我们一起看下颜先生的治疗过程，看看有哪些启发。
病情概述
Overview of the illness
患者于2015年1月19日自觉上腹部不适2天，查腹部CT显示：肝右叶下段低密度肿块占位，大小约6.1cm*6.2cm*6.9cm，增强后快进快出，考虑肿瘤病变，遂至医院就诊。
2015年1月26日行“经腹腔镜超右肝后叶切除（部分Ⅴ、Ⅵ、Ⅶ、Ⅷ段）+胆囊切除”，术后病理：（右肝）低分化肝细胞性肝癌。术后口服扶正固本药物“槐耳颗粒”治疗。
2015年4月28日复查上腹部MRI显示：右肝术后改变，肝Ⅲ段小结节0.7cm，考虑肝癌复发。AFP：211.5ng/ml↑。
2015年5月7日行“腹腔镜下左肝癌切除术”，术后病理：左肝中分化肝细胞性肝癌。术后口服解毒、止痛药物“华蟾素胶囊”治疗。
2015年9月7日查MRI显示：肝癌术后，肝Ⅴ段小结节，EBO-MRI提示肝癌复发。AFP：155.3ng/ml↑。
2015年9月18日行“腹腔镜右肝复发性肝癌切除术”，术后病理：肝脏中分化肝细胞肝癌。
经历了两次复发后，颜先生及家人十分担忧，考虑再次复发的几率仍较大，故多方求医，欲寻找能够长期控制肿瘤的治疗手段。后来经朋友推荐，颜先生和家人了解到清华大学医学院张明徽教授的vNKT细胞治疗技术，并与我们取得联系。
张明徽教授在看完颜先生的病历资料后，做出了乐和新医第二诊疗建议：
1. 患者初次治疗时肿瘤较大，术后未给予有效的辅助治疗，是导致短期内复发的主要原因，目前患者已经历两次复发，此种情况如仍然只靠手术切除，再次复发不可避免，所以术后应积极进行辅助治疗，达到延缓术后复发、延长患者生存期、改善患者预后的目的。
2. 当前术后辅助治疗通常采用药物治疗，比如靶向治疗、化疗（经肝动脉化疗栓塞 transcatheter arterial chemoembolization，TACE）以及免疫调节剂治疗。这些治疗方式通常在短期内可对肿瘤细胞产生有效的杀伤抑制作用，但耐药现象无法避免，不能获得长治久安的效果，且副作用明显，对免疫系统、造血系统以及脏器功能均可出现损伤作用，所以均不是理想的术后辅助治疗方式。
3. vNKT治疗可利用强大的免疫细胞杀灭残存的或新发的肿瘤细胞，并且可以重建免疫微环境，且基本没有副作用。在完成手术治疗的基础上，肿瘤负荷降低，是治疗的最佳介入时机。vNKT治疗可以有效的降低复发肿瘤和新发肿瘤的风险，非常适合作为颜先生后续治疗的主要治疗手段。
# vNKT细胞免疫治疗
NKT细胞 (Natural killer T cell)，是一种细胞表面既有T细胞受体TCR，又有NK细胞受体的特殊T细胞亚群，它兼具NK细胞和T细胞的重要特征，具有非特异性和特异性识别肿瘤细胞的双重能力，可以非常快速地杀伤肿瘤细胞。在NKT细胞亚群中，有一种个头更大、杀伤能力更强的特种兵，就是清华大学张明徽教授的实验团队发现的vNKT（Variant Natural Killer T）细胞。
这群vNKT细胞在体内的数量非常少，且不会轻易被激活。但是一旦被活化，却能以一当百，杀灭那些可能残存在体内无法被发现的肿瘤细胞。另外，研究还发现vNKT细胞具有双重抗肿瘤效应，不仅能够直接杀伤癌细胞，还会调节肿瘤组织内部的免疫微环境，杀伤抑制性免疫细胞MDSCs，打破肿瘤的免疫逃逸，重建正常免疫系统，进一步预防复发转移。
实验条件：有vNKT细胞存在的情况下，经过16个小时，近乎所有B16肿瘤细胞被杀死！
张教授向颜先生及家人详细介绍了vNKT治疗技术及既往案例的治疗成果，并对颜先生的疑问进行了详细的解答，经过充分沟通，最终获得颜先生及家人的一致认可，于2015年11月开始，采用vNKT细胞免疫治疗，至2023年3月完成35个疗程，目前随访病情稳定，未见复发及转移征象，现患者精神状态良好，食欲睡眠俱佳，生活质量良好。
肿瘤标记物变化
Tumor markers
2016年7月至2023年3月复查AFP处于正常值。
影像学改变
Imaging changes
腹部磁共振示：2015年4月肝脏左叶、右叶部分切除术后、胆囊切除术后改变，2015年9月复查S5新见环形强化结节灶，复发可能，余较前未见明显变化；2019年8月至2023年3月复查肝脏左叶、右叶部分切除术后、胆囊切除术后改变，未发现肿瘤复发及转移征象。
结论与点评
Conclusion and Commentary
术后复发，是所有经历手术治疗的恶性肿瘤患者都最为担心的问题，也是肿瘤获得治愈的最大障碍，所有肿瘤手术治疗后都存在不同程度的复发几率，尤其是发现时分期较晚，肿瘤较大，恶性程度较高的肿瘤。颜先生在发现肝癌时肿瘤已有6cm，虽然及时进行了手术治疗，但短期内出现两次复发。
在第二次复发手术之后，颜先生吸取了既往治疗失败的教训，积极寻找有效的术后辅助治疗方案，在经过科学分析比较，最终选择了进行vNKT细胞治疗，治疗至今已平稳度过近9年，达到了理想的治疗效果。在这个过程中vNKT细胞免疫治疗在降低复发转移的风险中扮演了一个不可或缺的角色，为患者获得肿瘤长期稳定甚至治愈提供可能性。
张明徽 乐和新医创始人、清华大学医学院免疫学博士
2002年发现vNKT细胞至今，张明徽教授带领的研究团队走过了20余年的研究历程，积累了700余例实体肿瘤的治疗经验，涉及几乎所有常见实体肿瘤，研究结果充分证明vNKT在实体肿瘤治疗中具有巨大价值。
适用于病理恶性程度较高或存在复发风险的术后患者；经化疗、放疗、靶向治疗等常规治疗肿瘤已基本控制但仍未达到治愈的患者；持续存在较高致癌因素的患者。这些患者如果在传统抗肿瘤治疗后没有进行有效的后续治疗，复发、转移或再发肿瘤将是大概率事件，在这种情况vNKT细胞治疗是理想的后续治疗手段，可显著改善患者的预后。
参考文献：
[1]CONCORD Working Group. Global surveillance of trends in cancer survival 2000-14 (CONCORD-3): analysis of individual records for 37 513 025 patients diagnosed with one of 18 cancers from 322 population-based registries in 71 countries[J]. Lancet, 2018;391(10125):1023-75.
[2]MURAI H, KODAMA T, MAESAKA K, et al. Multiomics identifies the link between intratumor steatosis and the exhausted tumor immune microenvironment in hepatocellular carcinoma[J]. Hepatology, 2023, 77(1): 77-91. DOI: 10.1002/hep.32573
[3]HILL A, OLUMBA F, CHAPMAN W. Transplantation for hepatocellu⁃ lar carcinoma[J]. Surg Clin North Am, 2024, 104(1): 103-111. DOI: 10.1016/j.suc.2023.09.002.
[4]KARDASHIAN A, FLORMAN SS, HAYDEL B, et al. Liver transplanta⁃ tion outcomes in a U.S. multicenter cohort of 789 patients with hepa⁃ tocellular carcinoma presenting beyond Milan criteria[J]. Hepatol⁃ ogy, 2020, 72(6): 2014-2028. DOI: 10.1002/hep.31210.
[5]CHOI J, JO C, LIM YS. Tenofovir versus entecavir on recurrence of hepatitis B virus-related hepatocellular carcinoma after surgical resec⁃ tion[J]. Hepatology, 2021, 73(2): 661-673. DOI: 10.1002/hep.31289.
撰稿人：刘鹏
审核：乔佳程、王瑛、高辰
编辑/排版：张姣
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