曹魏黄初二年（公元221年）四月，刘备于益州称帝，秋七月，刘备为夺回荆州、为关羽报仇，亲率大军攻打东吴。
1.未雨绸缪
孙权从关羽手中夺得荆州之后，立即意识到来自刘备集团的报复也即将开始。为了尽早做好战前准备，孙权在外交上、军事准备上都做了大量的准备工作。
首先，孙权采用了联曹抗蜀的策略，避免出现两线作战的不利局面，对于如何能够顺利达到目的，孙权可谓费尽脑汁。
《三国志·吴主传》记载：“曹公表权为骠骑将军，假节领荆州牧，封南昌侯。权遣校尉梁寓奉贡于汉，及令王惇市马，又遣朱光等归。”自魏文帝践阼，权使命称藩，及遣于禁等还。遣都尉赵咨使魏。
《三国志·吴主传》注引《江表传》记载：“权群臣议，以为宜称上将军九州伯，不应受魏封。权曰：‘九州伯，于古未闻也。昔沛公亦受项羽拜为汉王，此盖时宜耳，复何损邪？’遂受之。”是岁魏文帝遣使求雀头香、大贝、明珠、象牙、犀角、玳瑁、孔雀、翡翠、斗鸭、长鸣鸡……皆具以与之。
《三国志·文帝纪》记载：“秋八月，孙权遣使奉章，并遣于禁等还。丁巳，使太常刑贞持节拜权为大将军，封吴王，加九锡。”
孙权的种种努力终于迷惑了曹丕，在夷陵之战期间，尽管有曹魏的大臣提出乘机进攻东吴，却始终被曹丕所拒绝，孙权的外部压力也因此得以顺利消除。
其次，除了向曹魏称臣纳贡之外，孙权还派出诸葛瑾出使蜀汉向刘备求和。不过孙权虽然做出努力，但自然不能打动刘备，孙、刘之间的大战已经是难以避免。
第三，为了提前做好军事上的部署，孙权在东吴进行了一次大范围的兵力及人员调整。
《三国志·吴主传》记载：“二年四月，刘备称帝于蜀。权自公安都鄂，改名武昌，以武昌、下雉、寻阳、阳新、柴桑、沙羡六县为武昌郡。”
《三国志·陆逊传》记载：“黄武元年，刘备率大众向西界，权命逊为大都督，假节，督朱然、潘璋、宋谦、韩当、徐盛、鲜于丹、孙恒等五万人拒之。”
《三国志·周泰传》记载：“后权破关羽，欲进图蜀，拜泰汉中太守、奋威将军，封陵阳侯。”
《三国志·刘二牧传》记载：“权复以璋子阐为益州刺史，外交、益界首。”
《三国志·潘璋传》记载：“权即分宜都巫、秭归二县为固陵郡，拜璋为太守、振威将军，封溧阳侯。”
《三国志·先主传》记载：“吴将陆议、李异、刘阿等屯巫、秭归。”
2.夷陵之战
发生在黄初二年（公元221年）至次年的夷陵之战，是决定吴、蜀命运的大决战。在这场战争中，由于孙权准备充分，战术合理，并利用了刘备战术上的错误，终于取得了最后的胜利。至此，三国鼎立的格局、三国的疆域都最终正式形成。
先是吴将陆议、李异、刘阿等驻军在巫县、秭归一带，被蜀将吴班、冯习等人在巫县击败。蜀军进军秭归，并派遣使者诱降武陵的少数民族部落，授给他们印信，答应封赏他们，于是各县及五溪一带的夷民皆叛吴降蜀。
黄武元年（公元222年）春正月，刘备率军返回秭归，将军吴班、陈式率领水军驻扎夷陵，沿长江东西两岸安营扎寨。陆逊帐下将军宋谦等攻打蜀军的五个兵营，成功攻破后并杀了蜀军守将。
二月，刘备自秭归率领众将进军五溪，镇北将军黄权督率江北各军，在夷陵道与吴军交战。蜀军分头占据险要地方，前后连设五十多个兵营，陆逊派出相应兵将抵抗。
夏六月，陆逊令全军将士每人拿着一把茅柴，用火攻的办法攻破蜀军的营寨。顷刻间形成熊熊大火，陆逊便率领各军同时进攻，斩杀了蜀将张南、冯习及胡王沙摩柯等人，攻破蜀军四十多处营寨。刘备的将领杜路、刘宁等走投无路而被迫请降，而刘备也只得从猇（xiāo）亭退回秭归，由陆路撤回鱼复县，并改鱼复县为永安县。
孙权派遣将军李异、刘阿等人继续追剿蜀军，蜀军土崩瓦解，死者数以万计。刘备乘黑夜逃走，只有驿站里的人挑担兵卒扔下的铠甲、铙钹，在隘口烧化以阻断追兵的道路，刘备才得以逃入白帝城。蜀军船只军器、水军步兵的物资，一下子全都丢失殆尽，兵卒尸体随水漂流，拥塞江面而下。
孙权听说刘备驻屯在白帝城后，徐盛、潘璋、宋谦等争相上奏请求再出兵进击，擒获刘备。孙权与陆逊、朱然等人商议后决定将兵撤还，派遣使者求和。
刘备答应求和，并派太中大夫宗玮前去议和，夷陵之战就此结束。
夷陵之战是孙权又一次重大战役胜利，重创了风头正盛的刘备。在三方势力的纠缠中，孙权均正面击败过曹操与刘备。经过长达二十二年的艰苦努力，孙权不但保住了哥哥孙策遗留下来的江东六郡，同时还将东吴的势力范围扩展到了荆州、扬州、交州等广大区域，并与曹魏、蜀汉一起成为汉末诸侯争霸的胜利者之一。
