一，曲美替尼和达拉非尼的简单介绍
2022年3月25日，诺华（中国）双靶向联合治疗药物泰菲乐®（甲磺酸达拉非尼胶囊）和迈吉宁®（曲美替尼片），于日前获国家药品监督管理局批准新增适应症，用于治疗BRAF V600突变阳性转移性非小细胞肺癌。这不仅是泰菲乐®联合迈吉宁®获批的第三个适应症，也是目前中国首个批准针对BRAF V600突变阳性转移性非小细胞肺癌的双靶向联合治疗药物。
此前，达拉非尼和曲美替尼已获批用于治疗BRAF V600突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤及BRAF V600突变阳性的Ⅲ期黑色素瘤患者完全切除后的辅助治疗。这也就意味着中国肺癌少见突变的患者带来新的治疗选择，是肺癌靶向治疗领域又一重要的里程碑。
二，BRAF V600突变，患者临床获益有限
肺癌是中国发病率和死亡率均排在第一位的恶性肿瘤，其中非小细胞肺癌约占肺癌的85%。在非小细胞肺癌中，BRAF 基因突变率为1.5%-3.5%；BRAF V600约占所有BRAF突变的50%，其中最常见类型为V600E突变。国内外研 究显示，非小细胞肺癌中的BRAF突变在男女比例和吸烟状态等方面的差异并不一致，而在病理学类型上，BRAF突变（尤其 是BRAF V600E突变）的非小细胞肺癌患者均以腺癌为主。
目前，针对BRAF V600突变患者的化疗和免疫治疗的临床获益并不理想，预后差，总生存期较短。研究显示，化疗的无进展生存期仅为1.5~4.2个月，免疫检查点抑制剂治疗BRAF突变非小细胞肺癌患者的无进展生存期也只有2.5~5.3个月。而近年来随着“精准医疗”的兴起，肺癌分子靶向药物逐渐成为主要治疗手段之一，为肺癌BRAF突变患者带来了新的希望。
三，破解BRAF V600突变，开启非小细胞肺癌靶向治疗新里程
在BRAF V600E突变非小细胞肺癌患者中，小分子靶向药展现出了良好的治疗前景。临床研究表明，BRAF抑制剂达拉非尼联合MEK抑制剂曲美替尼的治疗方案能够显著延长此类患者的生存期，且安全性可控。
达拉非尼联合曲美替尼双靶组合采用全面抑制MAPK的上下游通路的创新机制。达拉非尼是一种选择性BRAF激酶活性抑制剂；曲美替尼是一种可逆的、高选择性MEK1和MEK2激酶活性的变构抑制剂，两者联合应用可以同时抑制BRAF和MEK两个靶点，使病灶得到快速且显著的缓解。
全球多中心、开放标签的Ⅱ期试验，分别证明达拉非尼作为单药治疗经治患者（队列A）、联合曲美替尼治疗经治患者（队列B）以及联合曲美替尼治疗初治患者（队列C）均具有显著疗效，客观缓解率（ORR）分别为33.0%、63.2%和64.0%，PFS分别为5.5、9.7和14.6个月。根据这个研究美国FDA批准了达拉非尼联合曲美替尼治疗BRAF突变肺癌的适应症。近期，该研究的5年长期生存随访数据还报告了经治和初治患者的5年OS率分别为19%和22%，作为BRAF V600E突变非小细胞肺癌第一个长期随访数据，进一步验证了达拉非尼联合曲美替尼对于BRAF V600突变的晚期非小细胞肺癌的疗效。真实世界研究GFPC 01-2019则在前瞻性临床试验基础上进一步证实，对于BRAF V600E突变的晚期非小细胞肺癌患者，达拉非尼联合曲美替尼是一种有效治疗方式。
四，双靶组合实力超群，病例能够说明一切
达拉非尼就是一种由美国葛兰素史克（GSK）研发的靶向抗癌药物，属BRAF抑制剂，一度被医学界誉为“抗癌神药”。请看下面的几个案例：
1，3个月后肿瘤完全消退
Dave Katterheinrich，55岁的男性，在工作时揉脖子时发现了一个肿块，在外科经检查后发现是甲状腺腺癌；自从2004年的第一次手术以来，经历了四轮放疗和另外四次手术来处理双肺、脊柱、肋骨、右股骨和头骨上的癌变区域。就在绝望放弃时，他参加了一种新药—达拉非尼的临床试验，之后每两个月做一次核磁共振和CAT扫描；
令人惊奇的是，没有发现新的扩散，肺部转移肿病灶较之前小了很多。继续服用药物一个月之后，肿瘤已经完全消退，现在已经重回工作岗位！
图为治疗前后肺部转移病灶变化
2，罕见癌种奇迹康复
Emily Whitehead是来自于美国加州的小女孩，5岁时不幸患上了毛细胞白血病，就在医生们无计可施的时候；宾夕法尼亚大学的科学家们决定采用新药物，即达拉非尼。治疗后Emily奇迹般的康复了，已经摆脱了肿瘤治疗的一切放化疗措施。时间已经过去五年了，Emily依然健康地在阳光下成长，原发白血病并没有复发。
“我已经做了20年的肿瘤学家。”格鲁普说，“我从未见过这样的事情。”艾米丽已经成为这种全新药物的招牌人物。
3，新药治疗后显示无癌
Jerome Adams曾两次患上黑色素瘤，检查后发现癌细胞已经扩散到腹股沟淋巴结。它已经转移到一小块组织，这意味着癌症已经到了3C阶段。从某种角度来看，根据美国癌症协会的数据，4期黑色素瘤的存活率约为24%，即使是3级，她的诊断也可能是致命的。
病理切片示肿瘤细胞较治疗前受到抑制
时间紧迫，在接受达拉非尼治疗后，肿块较前缩小，她还能够处理事情，除此之外，可以继续他的日常生活，甚至穿上漂亮的衣服和高跟鞋。她最后一次接受达拉非尼后身体感觉很好，所有的检查都显示没有癌症！
4，达拉非尼：广谱抗癌
达拉非尼是由美国葛兰素史克（GSK）研发的一种靶向抗癌药物，属BRAFV600特异性抑制剂。2013年8月26日，欧洲药物管理局（EMA）批准达拉非尼胶囊上市。BRAF基因属致癌基因，当发生致病性突变时，会导致正常细胞转变为肿瘤细胞，是不少恶性肿瘤的常见发病原理，其在肿瘤中很常见。达拉非尼已针对BRAF突变在很多肿瘤中表现出显著的抗癌效果，并且已经获批与治疗多个癌种。
美国FDA批准达拉非尼的适应症包括：
1.用于治疗转移性的黑色素瘤和不能手术的恶性黑色素瘤患者；
2.联合曲美替尼用于治疗有不可切除的(不能用外科去除)和转移(晚期)黑色素瘤患者；
3.联合曲美替尼用于治疗携带BRAF突变的转移性非小细胞肺癌；
4.联合曲美替尼用于无法手术切除或扩散至身体其他部位（转移性）、且有BRAF 突变阳性的甲状腺未分化癌。
中国NMPA批准达拉非尼的适应症包括：
联合曲美替尼用于治疗有不可切除的(不能用外科去除)和转移(晚期)黑色素瘤患者；
5，黑色素瘤：明显消失
一项国际多中心、随机、开放标签、对照试验：纳入250例BRAF V600E阳性黑色素瘤患者，按3:1分成达拉非尼治疗组和达卡巴嗪治疗组。结果显示，达拉非尼治疗组中位无进展生存期为5.1个月，ORR为57%；达卡巴嗪治疗组中位无进展生存期为2.7个月，ORR为17%。
图：经治疗后的患者总体生存率变化
一项多中心、开放标签、随机主动控制剂量的临床试验，研究纳入了162例III到IV期BRAF 突变黑色素瘤病人，随机分成三组。研究结果显示，2mg曲美替尼+达拉非尼治疗组，76%有肿瘤皱缩和消失(客观反应)平均持续10.5个月；达拉非尼单药组54%经历客观反应平均持续5.6个月。
不同突变类型的黑色素瘤患者治疗后的疾病反应
6，肺癌：疾病控制率达88%
在一项发表在柳叶刀的II期试验中，84名BRAF突变晚期非小细胞肺癌 患者接受达拉非尼单药治疗，客观缓解率为33％，中位无进展生存时间为5.5个月。
一项3组队列、多中心、非随机、开放II期试验，研究纳入200位四期非小细胞肺癌患者，口服达拉非尼联合曲美替尼，客观缓解率为63％，疾病控制率为88%，中位无进展生存期为9.7个月，临床抗肿瘤活性显著。
7，特殊白血病：100%客观缓解率
2014年美国血液学会年会上公布了20名接受达拉非尼治疗的毛细胞白血病患者的数据。
惊人的缓解率：1、Park等人的研究，在20名患者中100%客观缓解率，6名患者完全缓解，14 名患者部分缓解。
2、Tiacci等人的研究，28名患者口服达拉非尼，客观缓解率为96%、完全缓解率34.6%，部分缓解61.4%。
图为毛细胞白血病患者临床实验数据结果
8，胆管癌：生存期大大延长
《柳叶刀》开放标签、单臂、多中心、II期试验（ROAR研究），实验纳入43名胆管癌患者，口服达拉非尼联合曲美替尼；客观缓解率ORR为51%(22例患者)，中位无进展生存期为9.1个月，中位总生存期为13.5个月，分别有56.4%和35.8%的患者在12个月和24个月时还活着。
图为高通量测序胆道癌基因变异数据结果
证实胆道肿瘤患者体内确实存在BRAF 基因突变，达拉非尼对胆囊癌、胆管癌有效果。甲状腺癌：更强全新疗法
BRF117019 (NCT02034110)9个队列、多中心、非随机、开放标签的试验，试验共纳入23名BRAF突变的未分化甲状腺癌患者，患者每次接受曲美替尼2 mg，每日一次，达拉非尼每次 150 mg，每日两次。试验结果表明，患者的ORR为61%，CR为4%，PR为57%，持续反应时间DOR≥6个月的患者比例为64%。
图：甲状腺癌患者经临床治疗后的实验数据结果
五，价格及上市情况
达拉非尼和曲美替尼的价格和每个月费用：达拉非尼进医保后最新的价格是：11085.6元/盒（75mg*120粒），曲美替尼进医保后最新的价格是：11085元/盒（2mg*30粒）。达拉非尼和曲美替尼是联合服用，达拉非尼每天吃4粒，曲美替尼每天吃1粒，所以晚期黑色素瘤病人每个月要吃一盒达拉非尼和一盒曲美替尼，每个月的费用为：22170.6元。
如果能进行医保报销，按照70%的报销比例计算，晚期黑色素瘤病人每个月吃达拉非尼和曲美替尼需自付费6651元。但是大部分人的报销比例达不到70%，也就是说有可能报销后也需要附奖金8500元的费用。这对于很多家庭来说都是一个负担。而且还有相当一部分人因为适应症的问题，是不能进行报销的：
哪些病人吃达拉非尼和曲美替尼可以医保报销？
想要医保报销，必须在达拉非尼和曲美替尼的医保范围内，达拉非尼和曲美替尼的医保适应症有两个：
1、达拉非尼和曲美替尼联合治疗BRAF V600 突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤患者；
2、达拉非尼联合曲美替尼用于BRAF V600突变阳性的III期黑色素瘤患者完全切除后的辅助治疗。
所有就有很多人找【医有我伴】问有没有仿制药，因为经济上确实接受不了，这里【医有我伴】给大家带来一个好消息是确实有仿制版的已经上市了，价格美丽到难以想象。我接触的大部分人都用仿制的。
六，达拉非尼的三大奇效
第一，更强的疗效，更安全的选择。在《新英格兰杂志》上一项实验用达拉非尼治疗的患者，76%有肿瘤皱缩和消失(客观反应)平均持续10.5个月。
在第三阶段临床试验的5年随访观察患者中，存在BRAF 突变的黑色素瘤患者，用达拉非尼进行12个月的辅助治疗，显示存活期更长，没有复发或远距离转移。
第二，毒副作用小，晚期患者可耐受。不同于常规化疗利用化学药物杀灭肿瘤细胞的同时，也将免疫细胞和正常组织一同破坏，玉石俱焚。靶向治疗既传承了化疗全身治疗的优势，又大大降低了毒副作用和对患者的全身影响。身体条件差的晚期肺癌患者也可耐受。
第三，长期用药依旧有效安全。2019年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会更新了随访3年的73例复发/难治黑色素瘤患者实验数据，达拉非尼治疗客观反应率为96%，且表现为随着治疗时间的上升。
此外，达拉非尼治疗癌症患者的3年进展存（PFS）率为81%，总存（OS）率为85%，均显示出良好的疗效。
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