一，日本帝人非布司他的上市历程及简介
药物简介
非布司他（Febuxostat） 是一种选择性黄嘌呤氧化酶抑制剂，用于治疗慢性高尿酸血症及痛风。通过抑制尿酸生成的关键酶（黄嘌呤氧化酶），显著降低血尿酸水平，其优势在于对轻中度肾功能不全患者无需调整剂量，成为替代传统药物别嘌醇的重要选择。
剂型与剂量：通常为口服片剂（40 mg和80 mg），初始推荐剂量为40 mg/日。
疗效与安全性：降尿酸效果优于别嘌醇，但需关注心血管风险（美国FDA于2019年发布黑框警告）。
上市历程
研发与早期试验（1990年代-2000年代初）
由日本帝人制药（Teijin Pharma）主导研发，旨在克服别嘌醇的局限性（如过敏反应、肾功能限制）。
临床前研究证实其对黄嘌呤氧化酶的高选择性抑制作用。
关键临床试验（2004-2008年）
III期临床试验（FACT研究，2005年）：在760例痛风患者中，非布司他（80 mg/日）降低血尿酸至<6.0 mg/dL的效果显著优于别嘌醇（300 mg/日）。
长期安全性研究：扩展试验支持其安全性，但埋下后续心血管风险争议。
全球上市审批
日本首获批（2008年）：商品名フェブリク（Feburic），由帝人制药本土销售。
美国获批（2009年2月）：商品名ULORIC®，由帝人与武田制药（Takeda）合作上市，成为首个FDA批准的新机制痛风药。
欧盟获批（2013年）：EMA批准用于别嘌醇不耐受或治疗失败的患者。
适应症扩展与警示
日本新增适应症（2016年）：预防肿瘤溶解综合征（TLS）相关高尿酸血症。
安全性更新（2019年）：美国FDA基于CARES研究结果（心血管死亡风险争议）添加黑框警告，限制其用于心血管疾病患者。
专利到期与仿制药冲击
2020年前后，主要市场专利陆续到期（如美国专利2019年到期），仿制药上市致原研药销售额大幅下降。2020年，美国市场非布司他销售额下降85%。
市场表现与影响
销售峰值：2018年全球销售额达8.5亿美元（主要为美国市场）。
争议与挑战：心血管风险争议影响处方偏好，但仍是高尿酸血症重要治疗选择，尤其是肾功能不全患者。
二，非布司他临床效果怎么样
1，显著降低血清尿酸水平
非布司他能够显著降低血清尿酸水平。在日本的研究中，与多替诺德相比，非布司他显示出非劣效性，血清尿酸水平从基线到最终访问的百分比变化在非布司他组为44.00%。这表明非布司他在降低尿酸方面具有显著的效果，能够有效缓解高尿酸血症患者的症状。
2，延缓肾功能障碍进展
非布司他不仅能够降低尿酸水平，还能延缓肾功能障碍的进展。发表在《European Heart Journal》的研究指出，非布司他在降低患者尿酸水平的同时，对肾功能具有保护作用。这一特性使其在治疗伴有肾功能不全的高尿酸血症患者时更具优势。
3，良好的安全性
在日本的研究中，非布司他的安全性得到了证实。与多替诺德的对比研究中，不良事件和药物不良反应的概况在两组中均未引起值得注意的安全问题。此外，非布司他作为非嘌呤类选择性黄嘌呤氧化酶抑制剂，高度选择性地抑制黄嘌呤氧化酶，不影响其他嘌呤、嘧啶的合成和代谢，理论上不良反应更少。
4，降低痛风发作频率
在相关研究中，非布司他组患者的尿酸水平显著下降，且痛风发作频率更低。这表明非布司他不仅能够降低尿酸水平，还能有效预防痛风的急性发作。
5，治疗特点
高度选择性：非布司他对黄嘌呤氧化酶（XO）具有高度选择性抑制作用，不影响其他嘌呤、嘧啶的合成和代谢，理论上降低了不良反应的发生率。对肾功能不全患者友好：与别嘌醇相比，非布司他同时抑制氧化型和还原型的黄嘌呤氧化酶，降尿酸效果更强，且对轻中度肾功能不全患者安全有效，无需调整剂量。
三，非布司他指南推荐
非布司他能够抑制黄嘌呤氧化酶（XO）的活性，通过抑制尿酸的生成而降低血清中尿酸的浓度。非布司他对于氧化型和还原型的黄嘌呤氧化酶都有较强的抑制作用，因此，降尿酸作用强于别嘌醇和苯溴马隆。
痛风临床诊疗指南推荐血尿酸>540μmol/L或血尿酸>480μmol/L合并心血管疾病、肾功能损伤者即使没有出现痛风发作，也需要药物治疗和生活调理降尿酸。但是指南或非布司他药品说明书上，都不推荐无症状高尿酸血症患者使用非布司他降尿酸。
四，临床使用要点————临床数据
非布司他40毫克/天的剂量在降低尿酸水平方面的效果与别嘌醇300毫克/天相当。对于慢性肾脏疾病（CKD）第三期或更严重的患者，在使用别嘌醇时需要更加谨慎地计算初始剂量和调整剂量的速度，而非布司他在这些情况下可能更加适用。对于同时患有高尿酸血症和痛风的慢性肾脏疾病患者，建议根据慢性肾脏疾病的严重程度个性化选择降尿酸药物及其剂量（证据等级1C）；当估算肾小球滤过率（eGFR）低于30 ml/min/1.73m²时，推荐优先考虑使用非布司他。
与其他降尿酸治疗一样，开始使用非布司他时可能会增加痛风发作的风险。在治疗初期，缓慢增加非布司他的剂量有助于减少痛风发作的频率；同时，建议采取预防措施，如使用非甾体抗炎药（NSAID）或秋水仙碱至少3-6个月，以预防痛风发作。如果在非布司他治疗期间出现痛风发作，通常不需要停止使用非布司他。
五，关键证据：临床效果如何
一年期随机研究数据（n=760）
非布司他80mg/d组达标率：53%（<6mg/dL）
非布司他120mg/d组达标率：62%
别嘌醇300mg/d组达标率：21% 各组痛风发作/痛风石改善幅度相近，但非布司他组因急性发作/肝功异常退出率高于对照组
六个月剂量探索试验 肾功能正常或不全患者中：
非布司他80-240mg/d达标效优
别嘌醇组（最高300mg/d）未采用阶梯式增量方案
显著发现：肾功能不全者使用非布司他无需减量
肾功能损伤专项研究（n=2268） 基线肾损占65%的受试群体中：
非布司他40mg组达标率：50%
非布司他80mg组达标率：72%
调量别嘌醇组达标率：42%（肾功能正常/轻度损用300mg/d，中度损用200mg/d） 三组安全性指标未见显著差异
核心结论：非布司他显示剂量依赖性降尿酸优势，尤其在肾功能不全群体中保持药效稳定性。
六，副作用及应对策略
1. 使用非布司他的患者可能会发生超敏反应，尤其是那些之前使用别嘌醇时出现过药物反应的患者，在使用非布司他时发生超敏反应的风险可能会更高。这种反应通常在开始使用非布司他的前两个月内出现，皮肤超敏反应的中位发生时间大约是21天。如果出现皮疹或药物超敏反应，应立即停止使用药物并寻求医疗帮助。
2. 美国食品药品监督管理局（FDA）仍然对非布司他有增加心血管死亡风险的黑框警示。对于有主要心血管疾病病史的患者，英国药品监管机构自2019年起从“避免使用”调整为“慎用”。这一建议的调整主要是基于FAST研究的结果。与CARES研究相比，FAST研究纳入的人群可能更接近日常门诊中遇到的人群。对于没有以下主要心血管疾病的患者（如心脏病发作史、因不稳定型心绞痛住院史、冠状动脉或脑血管重建史、中风、短暂性脑缺血发作住院史、外周血管疾病、明显的大血管或微血管病变的糖尿病患者），非布司他的心血管死亡风险可能不是主要担忧。然而，对于合并有上述主要心血管疾病的痛风患者，或者近半年内有心脏病发作或中风的患者，在需要降尿酸治疗时，建议避免使用非布司他。
七，特殊人群使用考虑
在用药方面，某些特定群体需要特别注意，因为他们可能需要特别的用药指导。这包括孕妇、哺乳期妇女、以及有肝肾功能问题的人群。
肝功能不全：
对于轻度或中度肝损伤（Child-Pugh A、B级）的患者，通常不需要调整非布司他的剂量。
重度肝损伤（Child-Pugh C级）患者的用药效果和安全性尚未有研究，因此建议这类患者谨慎使用非布司他。
肾功能不全：
轻度或中度肾功能不全（ClCr 30-89 mL/min）的患者一般不需要调整剂量。
对于严重肾功能不全（ClCr＜30 mL/min）的患者，目前缺乏足够的研究数据，建议谨慎使用非布司他，有专家建议可以考虑使用较低剂量，如20mg-40mg/天。
妊娠期：
目前没有关于非布司他在妊娠期使用的人类数据或研究，其对妊娠女性的潜在风险尚不明确。
尽管动物研究没有发现对妊娠、胚胎/胎儿发育或分娩有直接或间接的有害影响，但在妊娠期间应避免使用非布司他。
哺乳期：
目前尚不清楚非布司他是否会通过母乳排泄。
动物研究表明，该药物在母乳中的排泄可能会影响幼崽的发育，因此不能排除对哺乳婴儿的潜在风险。在母乳喂养期间应避免使用非布司他。
生育能力：
动物研究在高达48 mg/kg/天的剂量下没有发现对生育力有不良影响。
非布司他对人类生育能力的影响目前尚不清楚，需要进一步的研究来确定。
八，药物相互作用
非布司他是一种降尿酸药物，与别嘌醇一样，它通过抑制黄嘌呤氧化酶来发挥作用。在使用非布司他时，需要考虑与其他药物的相互作用，以避免潜在的副作用：
硫唑嘌呤或巯嘌呤：
非布司他不应与硫唑嘌呤或巯嘌呤同时使用。这是因为非布司他可能会增加巯嘌呤在血液中的浓度，从而增加骨髓抑制等不良反应的风险。
茶碱：
当非布司他与茶碱联用时，应谨慎处理。非布司他可能会提高茶碱活性代谢物的浓度，但其在临床上的具体影响尚未明确。
阿糖胞苷：
布非司他与阿糖胞苷（一种黄嘌呤氧化酶的底物）合用时，应特别小心。这种联合使用可能导致阿糖胞苷的不良反应（如幻觉、震颤、神经障碍）加剧。
去羟肌苷：
在与非布司他合用时，需要特别注意去羟肌苷的剂量，以避免药物相互作用。
在使用非布司他之前，建议对患者进行全面的药物评估，以确保个体化的治疗方案，并指导患者正确使用药物，以减少潜在的药物相互作用和副作用。
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忧世
你也没提到能逐渐停药的呀