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围绕肠脑轴的新知识强调了肠道微生物群在治疗精神疾病中的重要性。在肠道中定植的微生物群落通过产生神经递质和情绪稳定剂（如血清素和多巴胺）来调节情绪和认知、尽管如此，许多用于治疗精神疾病的精神药物会通过类似抗生素的机制对肠道微环境造成负面破坏，并引发一系列代谢副作用，最明显的就是体重增加。大多数非典型抗精神病药物的口服给药都面临着严峻的挑战，因为它们的口服生物利用度低，而且有明显的食物效应，患者必须遵从医嘱。脂质制剂是克服抗精神病药物剂量难题的一种有吸引力的给药系统，但其对肠道微生物群的负面影响会通过破坏肠脑轴干扰药效学反应。

来自澳大利亚南澳大学的Clive A. Prestidge和Paul Joyce团队设计了新型肠道微生物群靶向微胶囊，以提供一种多功能方法来改善抗精神病药物鲁拉西酮的药代动力学和药效学特性。这种微胶囊由脂质核心和碳水化合物聚合物（菊粉）外壳组成，前者有利于亲脂性药物的溶解和口服吸收，后者则通过促进微生物发酵来积极调节肠道微生物群。通过菊粉-脂质微胶囊（ILM）的微胶囊化，减轻了喂食对鲁拉西酮溶解度的影响，同时丰富了微生物群，提高了小肠、粪便和血浆中的血清素水平。多功能 ILM 的实现证实了精神健康疗法（如抗精神病药物）的药代动力学和疗效可以通过针对肠道微生物群的功能制剂进行战略性封装来优化，从而有效调节肠道-大脑轴。相关工作以题为“Inulin-Lipid Core–Shell Microcapsules Target the Gut Microbiota and Mimic the Pharmaceutical Food Effect for Improved Oral Antipsychotic Delivery”的文章发表在2024年04月25日的国际著名期刊《Advanced Functional Materials》。

1. 创新型研究内容

在本研究中，菊粉-脂质核壳微胶囊被战略性地设计成同时针对肠道微生物群和模拟鲁拉西酮的食物效应，从而克服了抗精神病药物剂量的难题。最近的临床研究表明，通过与能积极调节肠道-大脑轴的微生物群活性材料联合用药，可以增强抗精神病药物的药效学反应。因此，菊粉被选为芯壳微胶囊的微生物群活性涂层，因为它能被肠道微生物轻易发酵，从而带来广泛的代谢和心理健康益处。据推测，制剂中含有菊粉（一种微生物可利用的碳水化合物）可减轻脂质载体引起的菌群失调，而中链甘油三酯内核可提高封装的鲁拉西酮的溶解度和生物利用度。之所以选择喷雾干燥作为制备技术，是因为这种技术能够诱导核壳微胶囊的形成，而且在制药行业中应用普遍。这项研究的结果有望推动微生物群活性给药技术在一系列适应症方面的未来发展，使这些先进材料成为生物活性制剂，在延长药物药理活性的同时减轻代谢不良反应。

【喷雾干燥诱导形成核壳菊粉包覆脂质微胶囊】

通过喷雾干燥分散在菊粉溶液中的脂质纳米乳液（227 ± 31 nm），制备出了封装有难溶性抗精神病药物鲁拉西酮的菊粉-脂质核壳微胶囊（ILM）（图1A）。脱水过程形成了光滑的球形微胶囊（图 1B），平均直径为 6.51 ± 2.60 µm，具有核壳结构，其中脂质核心被包裹在菊粉外壳中，这一点通过横截面扫描电子显微镜和共聚焦荧光显微照片得到了证明（图 1C、D）。喷雾干燥微胶囊中的脂质含量为 40.6 ± 2.2%，脂质封装效率大于 80%。微胶囊中封装的鲁拉西酮的总药物载量为 0.65 ± 0.1%（封装效率为 93%）。

图1 菊粉-脂质核壳微胶囊是通过喷雾干燥脂质纳米乳液制成的，水相中分散有菊粉，脂质与菊粉的比例为 1:1

【菊粉-脂质核壳微胶囊通过促进鲁拉西酮的溶解减轻药食同源效应】

在模拟空腹和进食状态下胃肠道消化的生物相关条件下，对体外脂肪分解过程中ILM提高鲁拉西酮溶解度和克服食物效应的能力进行了研究。在空腹状态下，鲁拉西酮在胃相中迅速溶解，1分钟后溶解了65.6 ± 12.3%的纯药（图2A）。然而，在过渡到模拟肠道介质时（胃脂肪分解 30 分钟后），鲁拉西酮的溶解度立即下降，最终溶解度小于 20%。观察到的鲁拉西酮溶解度随 pH 值变化的曲线是溶解度低的弱碱的特征，这是因为当它们从低 pH 值胃相中的离子化形式转化为中性 pH 值肠相中的不溶解、非离子化形式时，容易发生沉淀。体外溶脂数据表明，在 60 分钟的肠道溶脂时间内，超过 60% 的脂质纳米乳液被消化（图 2B），证实溶脂介质中存在脂肪酸、单甘油酯、二甘油酯和未消化甘油三酯的混合物。

图2 菊粉-脂质微胶囊（ILM）可提高鲁拉西酮的体外溶解度并减轻药食同源效应

【菊粉-脂质核壳微胶囊提高了鲁拉西酮的口服生物利用度】

雄性Sprague-Dawley大鼠单次口服鲁拉西酮（20 mg k-1 g）后，每种制剂的药代动力学曲线见图3A，相应的药代动力学参数详见表1。纯药和菊粉微粒的药代动力学曲线无明显差异，曲线下面积（AUC0-24）值分别为 123 ± 36 ng h mL-1和 189 ± 36 ng h mL-1（图 3B）。这表明，在没有脂质核心的情况下，将鲁拉西酮封装在菊粉基质中并不能促进药物的吸收。相比之下，脂质纳米乳剂使口服生物利用度提高了 2.5 倍，表现为 AUC0-24 值为 303 ± 42 ng h mL-1，同时吸收更持久，Tmax 为 4。重要的是，与纯药物和脂质纳米乳剂相比，ILM 使鲁拉西酮的口服生物利用度分别大幅提高了 8.8 倍和 3.6 倍（图 3A、B）。

体外溶解数据与药代动力学参数之间存在体外-体内相关性（IVIVC）（图3C,D），表明ILM的药代动力学性能增强可能是由于ILM能够促进鲁拉西酮在胃肠道内的溶解。为充分确定这些相关性，有必要对更多制剂进行研究，以提供足够的数据点，对IVIVC进行最终评估。ILM对口服生物利用度的数量级改善进一步证实了微胶囊的协同作用机制，即脂质成分促进了溶解度低的药物的溶解，而菊粉外壳既限制了药物的释放速度，又防止了药物在肠道内沉淀。以往的研究表明，碳水化合物聚合物（如纤维素衍生物和天然胶）可作为聚合物沉淀抑制剂（PPIs），限制溶解性差的药物化合物在胃肠道内重结晶、纤维素衍生物和天然胶）可作为聚合物沉淀抑制剂（PPIs），限制溶解性差的药物化合物在消化道内的再结晶，这导致 PPIs 经常与脂质制剂结合使用，以产生协同效应。因此，本研究预计菊粉可提供与之前研究过的碳水化合物聚合物类似的沉淀抑制作用，但还需要进行更多的机理和特性研究，以证明菊粉具有防止晶体成核的能力。

图3 使用菊粉-脂质混合微粒配制的鲁拉西酮口服生物利用率提高了 8.7 倍

【鲁拉西酮制剂改变肠道微生物群组成和多样性的方式取决于制剂】

给Sprague-Dawley大鼠（n = 8；每组4公4母）口服鲁拉西酮制剂21天，鲁拉西酮剂量为（7.5 mg k-1g），以研究其对肠道微生物群、肠道健康以及小肠、粪便和血浆中血清素水平的影响。考虑到大多数精神分裂症和躁狂症患者都需要长期服用抗精神病药物（包括鲁拉西酮），因此选择的剂量、给药频率和研究时间都是为了模拟长期用药方案。对第21天收集的粪便样本进行16S测序后发现，接受不同治疗组的动物都有不同的微生物特征，图4A显示了每只动物的微生物相对丰度，图4B显示了分组相对丰度数据。与对照组和脂质纳米乳液相比，纯药物、菊粉微颗粒和 ILM 在统计意义上显著增加了操作分类单元（OTUs；图 4C）和α多样性（香农指数，图 4D），从而观察到微生物群富集的证据。主成分分析（PCoA）显示，与对照组（即仅使用 PBS）相比，使用鲁拉西酮制剂的所有组的肠道微生物群组成都发生了统计学意义上的显著变化（p < 0.05），图 1E 中 PCo1 和 PCo2 之间的分离凸显了这一点。然而，对多维贝塔多样性进行的 PERMANOVA（Bray-Curtis）分析表明，与纯药物相比，只有服用脂质纳米乳剂的组别才会引发具有统计学意义（p < 0.05）的微生物群组成变化。

图4 鲁拉西酮制剂会引发肠道微生物群的制剂依赖性变化

为进一步阐明鲁拉西酮脂质纳米乳剂对肠道微生物群的影响，通过对比动物个体在第0天（即首次用药前）和第21天（即最后一次用药后）的微生物特征进行了纵向分析。丰度差异分析表明，在服用脂质纳米乳剂 21 天后，科分类水平上的关键共生类群被耗尽（图 5A），这表明脂质纳米乳剂能够通过耗尽共生微生物种群的丰度来引发生物失调状态。生物失调状态的进一步特征是 OTU 的纵向减少（图 5B）和香农指数（图 5C）。多维贝塔多样性的 PERMANOVA（Bray-Curtis）显示，第 0 天和第 21 天之间微生物群的组成存在显著的统计学差异（p = 0.0008），PCo1 的分离清楚地证明了这一点（图 5D）。

图5 脂质纳米乳液通过纵向改变肠道微生物群的组成、丰度和多样性诱导肠道菌群失调

【菊粉-脂质核壳微胶囊促进肠道微生物群的多样性并减轻液态脂质纳米乳液诱发的肠道炎症】

使用 PERMANOVA（布雷-柯蒂斯）对第 21 天的多维贝塔多样性进行组间比较（图 4E），发现脂质纳米乳剂和 ILM 之间的微生物群变化具有显著的统计学意义（p = 0.0001），这表明两种制剂对肠道微生物群的影响差异很大。为进一步阐明这一点，本研究进行了纵向分析，对比了接受 ILM 的动物在第 0 天（即首次用药前）和第 21 天（即最后一次用药后）的微生物特征。与脂质纳米乳剂不同的是，服用 ILM 后观察到关键共生类群在科分类水平上的富集（图 6A），OTUs（图 6B）和香农指数（图 6C）也显著增加，这表明制剂促进了微生物群的扩展和多样性的增加。多维贝塔多样性的 PERMANOVA（Bray–Curtis）显示，微生物群的组成在第 0 天和第 21 天之间存在显著的统计学差异（p = 0.0002），PCo1 的分离清楚地证明了这一点（图 6D）。这突出表明，ILM 的菊粉外壳通过为细菌提供可发酵的能量来源，扩大了消化道内的微生物群落，最终导致微生物丰度（即 OTUs）和多样性（即香农指数）的增加。尽管在 ILM 中存在脂质纳米乳液核心，但这并不影响其效果，这表明该配方中菊粉以 1:1 的比例存在，足以防止配方引起的微生物群负面影响。

图6 与脂质纳米乳液相比，菊粉-脂质微胶囊能提高肠道微生物群的丰度和多样性，同时减少肠道炎症

【菊粉包裹的脂质微胶囊能提高全身和粪便中的血清素水平】

由于精神分裂症和躁郁症的发病机制复杂，抗精神病药物通过与血清素能、毒蕈碱能、肾上腺素能和组胺能受体相互作用，发挥多靶点作用模式来调节神经递质信号。鉴于超过 95% 的血清素生物合成发生在胃肠道，微生物群在血清素的表达、信号传导和合成中发挥着不可或缺的多方面作用，因此研究了鲁拉西酮制剂对全身和肠道血清素水平的影响。纯药物会导致血浆和粪便样本中的血清素浓度出现统计学意义上的显著增加（图7A,B），这在很大程度上是由于鲁拉西酮对5-HT2A受体的拮抗作用所致。相反，与对照组和纯药物相比，ILM诱导的全身血清素浓度分别增加了20倍和2.2倍。同时，与对照组和纯药物相比，粪便中的血清素水平分别增加了 3.9 倍和 1-6 倍。

图7 菊粉-脂质微胶囊能促进全身和粪便中血清素浓度的增加，这与肠道微生物群的丰度和多样性增加有关

2. 总结与展望

目前的研究首次证明，可以对先进的口服药物制剂进行战略设计，以提高抗精神病药物的药代动力学和药效学特性。通过设计带有菊粉涂层的脂质微胶囊，鲁拉西酮的药食效应得到了缓解，口服吸收率提高了8倍以上，同时增加了肠道微生物群的丰度和多样性。菊粉脂质微胶囊的微生物群靶向效应通过提高全身和粪便中的血清素水平，证明了改变鲁拉西酮药效学表现的初步概念验证，而这与药代动力学和微生物群特征的相关性较弱。最终，这项研究为加强抗精神病疗法提供了新的机遇，同时也展示了设计功能性口服药物制剂的能力，而不仅仅是药代动力学方面的改进。

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