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新型生物材料在治疗人类疾病中变得越来越重要，许多材料需要复杂的人工改性和合成，因而在制备、副作用和临床转化方面存在潜在困难。最近，基于草药天然产物（NPHM）的研究取得了重大进展，研究人员开发了包括凝胶和纳米颗粒在内的各种生物活性超分子材料。基于NPHM的超分子生物活性材料来自可再生资源，制备简单，并表现出多种功能，包括缓释、智能响应释放，尤其是具有治疗各种疾病的强大生物效应。
基于NPHM的超分子生物活性材料，来自中南大学的王杨教授、湘雅医院的郑俊等人回顾了NPHM的发展、优势和局限性，以及基于NPHM的材料的优势地位（图1）。随后重点介绍了七大类NPHM特有的自组装策略。作者还深入探讨了NPHM结构特征对超分子材料形成的影响，最后总结了驱动因素和制备方法，强调了生物医学应用、未来的科学挑战和机遇，希望为未来的研究和应用带来启发。
相关研究成果以“Natural Products from Herbal Medicine Self-Assemble into Advanced Bioactive Materials”为题于2024年7月21日发表在《Advanced Science》上。
图1 NPHM基超分子生物活性材料特性示意图
1.NPHM基超分子生物活性材料的起源与优势
草药在人类历史上已有数千年历史，《本草纲目》是我国的典型草药书籍范例，其中提供了约1900种不同药用植物及其各自的治疗特性的信息。天然草药的各种成分，如叶、花、芽、花粉、果实、皮、种子、茎、根、根茎、树皮，甚至整个草药，都可用于医疗用途，每种成分都具有独特的治疗特性。随着科技的进步，研究人员从草药（NPHM）中提取了丰富的天然产物（次级代谢产物），草药被认为是天然产物的重要来源之一。NPHM单体具有非凡的自组装能力，可以自组装成纳米颗粒、凝胶和各种超分子结构，所有这些都是通过单体之间的非共价相互作用实现的，而无需任何结构改变或共价键合（图1）。
2.7类NPHM自组装成生物活性材料的策略指南
探索NPHM的自组装行为极具挑战性，往往依赖于研究人员的经验和机缘巧合。这凸显了对NPHM自组装规律的系统研究和结构化策略的必要性。因此，本节旨在从规律性的角度为NPHM自组装材料提供第一个系统的指导策略。本综述试图在这些差异中寻找共同点，并最终根据导致相似自组装行为的结构相似性，将NPHM归类为七大类——多酚、单糖、皂苷、醌、生物碱、植物甾醇和萜类化合物。接下来的部分将不再关注这些共同点，而是强调每个类别独特的自组装策略。这种分类方法旨在为未来的研究提供清晰的框架和见解，加深对各种NPHM自组装行为的理解，并为制定有针对性的自组装策略提供理论基础。
（1）多酚的自组装
天然多酚广泛存在于许多植物和水果中（例如绿茶、柑橘类水果、咖啡、传统中药黄芩根等），具有多种生物活性，包括抗氧化、抗衰老、抗菌、抗癌、抗炎和保护心脏。从结构上看，天然多酚被定义为含有一个或多个酚羟基的物质，这些羟基与一个或多个芳香环相连。在本节中，作者将根据多酚的主要自组装结构是儿茶酚还是焦性没食子酚对其进行分类，分别总结每类多酚的自组装共性和特性。
图2 具有儿茶酚或焦性没食子酚结构的多酚自组装示意图：从五种超分子驱动器到分别与NPHM、苯基硼酸和金属离子的三种主要自组装策略
此外，作者还介绍了多酚与金属离子的自组装：金属-酚网络(MPN)。构建MPN的成分选择范围很广，包括具有儿茶酚结构的多种多酚以及已被证明具有构建MPN能力的多种金属离子（图3）。
图3 金属酚醛网络（MPN）的形成和特性示意图
（2）醌的自组装
醌是一类具有不饱和环状二酮结构的NPHM，具有多种生物活性，如抗肿瘤、抗菌、抗病毒等，在药物开发中具有重要价值。醌的自组装策略包括通过金属配位形成金属-醌网络，以及醌单独或与其他NPHM结合自组装。本节首先深入研究醌的结构特征和自组装机制，随后探讨金属-醌网络和与其他NPHM的自组装过程（图3）。
图4 醌自组装机制示意图：从影响自组装的关键结构、关键驱动因素到超分子材料
（3）单糖的自组装
碳水化合物是人体的重要能量来源，在细胞间识别、蛋白质转运等各种生理过程中发挥着重要作用，由于其多羟基，具有用于超分子化学自组装的潜力。单糖是碳水化合物的基本成分，通常指不能进一步水解的多羟基醛或多羟基酮。单糖自组装的研究主要集中在设计和合成糖基两亲分子上。
（4）皂苷的自组装
皂苷是一类糖苷类NPHM，广泛分布于500多种植物和一些海洋生物中，如海星和海参。大量研究强调了皂苷的多种生物学特性，包括抗病毒、抗炎、抗肿瘤和降血糖作用（图5）。
图5 皂苷自组装示意图：具有两亲结构特征的皂苷在疏水作用下自组装形成以胶束、囊泡为代表的超分子材料
（5）生物碱的自组装
生物碱是一类含氮的NPHM，据估计植物能够产生约12000种不同的生物碱，这些生物碱具有多种生物活性，如血管扩张、神经保护、抗菌和抗肿瘤活性。目前对NPHM中生物碱自组装的研究主要集中在小檗碱上。由于小檗碱的生物利用度有限，自组装过程在提高小檗碱的使用率方面起着至关重要的作用。因此，本节将以小檗碱为代表，系统地概述其自组装特性，以期为其他生物碱的自组装提供参考（图6）。
图6 生物碱的自组装
（6）植物甾醇的自组装
植物甾醇存在于所有植物中，其中最常见的三种是谷甾醇、豆甾醇和菜油甾醇。植物甾醇已被证实具有降血脂作用，其对胆固醇的作用是通过影响血液中胆固醇的转运、调节肝脏中胆固醇的代谢、抑制肠道对胆固醇的吸收来实现的。此外，植物甾醇还具有抗菌、抗溃疡、抗癌、预防非酒精性脂肪肝等多种生物活性
然而，植物甾醇的应用面临三大挑战：水溶性有限、在胃肠道内滞留时间短、吸收不充分、产物在光、热和氧气作用下易降解和产生细胞毒性。针对这些不足，研究人员尝试利用自组装和自递送的方法构建植物甾醇递送系统，作者将对植物甾醇递送系统的相关机制和特点进行综述（图7）。
图7 植物甾醇自组装机制示意图：从结构特征到超分子相互作用到产物
（7）萜类化合物的自组装
萜类化合物是一类以异戊二烯（C5单元）为基本结构单元的NPHMs家族，广泛分布于植物中。根据异戊二烯的含量，萜类化合物可进一步分为萜类化合物、二萜类化合物和单萜类化合物。萜类化合物具有广泛的生物活性，如抗癌、治疗骨质疏松症、抗炎抗菌影响神经系统等。萜类化合物的两亲结构和平面构象促进疏水相互作用，亲水部分促进氢键形成，因此氢键和疏水相互作用是其自组装的主要驱动力（图8）。
图8 萜烯自组装策略的示意图：从结构表征、典型的超分子力，到超分子纳米粒子、水凝胶和有机凝胶
3.NPHM自组装的超分子相互作用及制备方法
上一节详细总结了NPHM七大类的代表性结构特征，同时强调了在不同结构特征下NPHM自组装过程倾向于依赖哪些超分子驱动力种类。本节将首先简明扼要地概述主要驱动NPHM自组装的所有超分子力，并简要说明每种驱动力在NPHM中发挥的重要作用。随后将根据不同类型的超分子材料概述主要的制备方法。NPHM自组装是指NPHM作为结构基序通过非共价相互作用自发从无序状态转变为有序状态的过程。该过程不形成共价键将结构基序连接在一起，但能够移动和调节位置从而提供结构基序之间的移动性、可调性和可逆性。综上所述,NPHM单体之间并不是简单地相互加在一起,也不是通过化学键紧密连接在一起,而是通过多种非共价相互作用力相互吸引,形成有序的基于NPHM单体的超分子产物,并表现出NPHM单体所不具备的性质和功能。
图9 驱动NPHM自组装过程的主要超分子相互作用类型
在过去的几千年里，人类在利用中药时往往要经过采药、炮制、调配、煎煮等一系列复杂的步骤（图10）。随着现代科技的蓬勃发展，新技术和新制备手段的出现，彻底改变了中药的利用方式。
图10 人类利用草药的演变：从传统方法到先进技术和材料
4.生物医学应用
随后，作者从疾病治疗、降低毒性、协同作用、具有治疗作用的药物递送载体、优化剂型和渗透能力六个方面讨论了NPHM基超分子生物材料的生物医学应用前景（图11）。
图11 基于NPHM的生物活性超分子材料的生物医学应用示意图
NPHM是大自然馈赠的礼物，具有强大的药理活性，可在多种疾病中发挥治疗作用。目前，以NPHM为原料通过直接自组装形成的超分子生物活性材料已逐渐进入研究领域。该类材料是一类新型独特的生物活性材料，具有成分可再生、制备生产工艺简单、生物相容性好、治疗效果强等特点，符合环境友好、绿色化学和人类可持续发展的要求，有望成为未来医学与工业的优势交叉点，创造巨大的价值。然而NPHM的自组装机制各异，尚缺乏对该体系的系统总结。总之，基于 NPHM 的超分子生物活性材料是一种值得进一步开发的新兴系统。
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