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目前，临床实践对闭环诊断和治疗的需求巨大，这对于个性化护理、精准医疗和动态疾病管理至关重要。微针(MN)作为一种有吸引力的可穿戴设备，在生物标志物检测和治疗方面具有巨大潜力，促进了其临床应用。MN于1976年首次被提出，并于1998年首次用于药物输送（图1）。目前，电化学传感技术、微纳米制造和生物相容性材料的进步正在推动基于MN的闭环系统的发展势头，增强了检测能力、生物相容性和成本效益。
近日，来自北京理工大学祁晓月团队概述了集成诊断和治疗MN系统开发中的挑战和机遇，包括持续监测、智能控制算法、安全性和监管考虑。相关研究成果以“Microneedles-Based Theranostic Platform: From the Past to the Future”为题于2024年8月23日发表在《ACS Nano》上。
图1 基于MN的闭环系统的开发
1.基于MN的传感器
基于MN的传感技术受益于以无痛模式从皮肤中对间质液进行微创采样，代表了体内生物传感领域的一种尖端方法，分为三种模式，如图2所示。
图2 MN传感器的分类
（1）基于MN传感的生物流体
MN具有连续监测、无痛、可穿戴等优势，易于进入ISF，可检测未结合浓度（即生物活性部分），是闭环诊断和治疗发展的一个重点。
（2）基于MN的可穿戴传感器
可穿戴设备检测到的生物标志物有特定的应用场景，包括以下几类：1）具有周期性变化或分泌节律的分子（如葡萄糖、糖皮质激素、皮质醇）；2）在生理异常情况下发生明显变化的分子（如乳酸、酒精、细胞因子、C反应蛋白、电解质离子）；3）治疗窗口较窄的药物（如妥布霉素、万古霉素等）。
图3 基于MN的传感器的典型代表
（3）POCT中的MN传感器
POC设备是面向临床的便携式医疗设备，允许患者进行实时检测，消除时间延迟并提供准确的数据以协助做出有效的临床决策。基于MN的POC设备可实现无痛、快速和准确的检测，并借助其他分析仪器进行检测，这些技术代表了医疗管理领域的重大进步，可提供方便、微创和及时的诊断解决方案以提高效率。
（4）多重检测
将MN阵列分割成不同的区域，每个区域专门用于检测特定的生物标志物，从而可以在慢性病管理和伤口监测等临床应用中在单一平台上实现多路复用和多种检测功能。与单一生物标志物检测相比，多生物标志物检测有几个优势，包括：1)提供更全面的生物学信息；2)实现疾病管理的多维分析；3)降低疾病检测中假阳性的概率；4)防止疾病治疗期间发生并发症。
（5）临床应用的挑战和要求
综上所述，ISF中的大分子生物标志物浓度通常低于小分子。挑战包括：1）ISF中的生物杂质或蛋白质可能粘附在MN传感器上，影响检测准确性；2）检测灵敏度需要提高才能用于临床；3）大多数核酸和蛋白质检测依赖于离线方法，阻碍了动态监测。因此，实时检测和连续监测大分子生物标志物有望实现闭环诊断和治疗。目前各类微球传感器还处于实验室研究阶段，尚未大规模生产并应用于临床，研究成果大多基于ISF模拟实验或动物研究。另外，微球传感器作为微创设备，存在诱发炎症的风险，对于闭环诊疗系统，微球检测的数据直接影响药物输送量，监测数据的偏差可能导致给药计划不正确，造成严重后果。因此临床应用对传感微球的检测精度提出了很高的要求，推动了微球检测技术的不断发展。
2.MNS用于药物输送
（1）用于药物输送的MN类型
用于透皮给药的微针类型多样，主要分为实心微针、空心微针、涂层微针、水凝胶微针和可溶解微针。除了传统的药物递送微球分类方法外，作者提出了一种分类方法，强调无响应性MN、响应性MN和具有智能控制的闭环MN（图4）。
图4 用于透皮给药的MN贴剂
（2）MN和药物的适应性
微针注射彻底改变了药物输送方式，显著提高了患者的依从性。它提供无痛疫苗接种，并通过消除冷链运输需求来降低成本。用于输送不同类型疫苗（如狂犬病疫苗、脊髓灰质炎疫苗、HPV疫苗等）的微针注射已经开发出来。
（3）基于MN的透皮给药
对于多肽、蛋白质、核酸等大分子药物，传统的给药方式多为皮下注射，MN作为注射的替代方式，已实现胰岛素、生长因子、多肽、等药物的高效透皮给药。此外，角质层的屏障作用阻碍了小分子药物的透皮吸收，MN给药可大大提高药物分子的生物利用度。MN给药技术已应用于小分子药物的透皮给药，如两性霉素B、艾氯胺酮、利多卡因、咪喹莫特等。
（4）用于MN药物输送的新一代材料
由于MN设备直接与人体相互作用，因此优先选择具有良好生物相容性的材料对于避免引发免疫反应至关重要。此外，MN设备的材料必须具有足够的机械强度，以便将其插入皮肤或其他组织。通常，硅、不锈钢、钛、等具有足够的机械强度，常用于制造固体MN或涂层MN。由于一些聚合物材料（如透明质酸、聚乳酸、聚乙二醇二丙烯酸酯）和天然材料（如海藻糖、丝素蛋白、壳聚糖等）表现出良好的生物相容性，它们可以将药物容纳在MN中，使其适合于生产可溶解或水凝胶MN。
（5）优点和缺点
微针在药物输送方面具有多种优势，因为它们：1）无痛、微创：它们的小尺寸最大限度地减少了真皮中的神经刺激，确保无痛、微创输送；2）避免消化系统降解：通过绕过消化系统，微针输送避免了药物分子的酶促降解；3）提供可持续的药物输送：微针贴剂中的药物可以缓慢释放，从而实现长时间的药物输送；4）提供高药物生物利用度：微针增强皮肤渗透性，提高被角质层阻碍的药物的利用率；5）易于储存。
3.MNS与其他芯片的组合
微流控芯片可以精确控制微量液体，实现液体的传输、计量、混合和分析功能，可以扩展微流控芯片的传感和药物输送能力，使其具有便携性和易于集成性。微电极与微流控芯片的集成在提取和分析微量ISF方面具有显著优势，在智能诊断和治疗中展现出良好的应用前景（图5）。
图5 MN与其他芯片集成
4.MNS用于闭环治疗
基于MN的闭环诊疗的最初概念是加入响应性药物递送材料。相应的生物标志物波动触发MN中载药药物的适当释放，从而优化药物释放时间和持续时间，实现无监督模式下的闭环药物递送。MN还可以与其他可穿戴设备集成，通过使用检测和药物输送模块实现闭环治疗（图6）。
图6 基于MN的治疗诊断平台
综合诊疗技术的基石是高准确度、高灵敏度、高效率的检测技术。MN技术在检测领域尚处于起步阶段，面临诸多挑战。基于MN的传感器还有很大的改进空间，特别是在增强抗干扰措施、提高灵敏度和连续监测能力方面。此外，了解ISF和血液中生物标志物浓度（尤其是生物大分子）的分配系数和动力学差异仍然具有挑战性。因此，这些问题的理论研究仍然存在重大差距。
基于MN传感器的集成闭环系统面临多项挑战：（1）MN传感器测量的准确性直接影响药物输送，需要较高的检测精度和精确控制药物剂量，以确保临床用药安全；（2）通信和药物输送模块都需要精确控制和快速响应能力，以确保按需给药；（3）MN生物界面作为侵入式设备，必须满足严格的生物安全要求；（4）MN传感器在使用一段时间后可能需要更换，必须严格控制其成本，以增强商业和临床应用的可行性
作为一种新兴的可穿戴技术，基于MN传感器的诊疗平台拥有巨大的发展机遇。纳米技术的进步显著提高了微纳传感器的检测灵敏度和选择性，从而实现了高度集成和便携的检测能力。生物相容性材料，包括透明质酸、明胶和海藻酸钠，在微创MN制备中得到广泛应用，目前已有多项与MN传感器相关的临床试验正在进行中。MN无痛、微创的特性为提高患者依从性提供了巨大的潜力。总之，尽管面临诸多挑战，但多个领域的进步为开发基于MN的综合治疗诊断平台奠定了基础。预计随着技术的不断进步，此类设备将在不久的将来在临床实践中迅速发展。
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