肾科沉积了多年，终于拉开新药迸发的序幕。
除了经典的RAS阻断剂（普利/沙坦类），SGLT2抑制剂、MRA、内皮素受体拮抗剂、GLP-1受体激动剂也被证实有延缓肾功能衰退的效果！
部分肾友已经开始在医生指导下使用这些药物，但也还有很多肾友并不知情，那么，今天跟随肾上线一起来了解治疗新进展！
慢性肾病治疗新进展
01
SGLT2抑制剂
代表药物：包括达格列净、恩格列净等。
作用机制：抑制肾脏近段小管的钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2），促进尿糖、尿钠排泄，这种作用激活了“管球反馈”，导致肾小球入球小动脉收缩，缓解了肾脏局部的高灌注、高压力和高滤过状态。
对肾功能的效果：在恩格列净治疗慢性肾脏病的研究中［1］，与安慰剂相比，恩格列净组患者发生肾病进展、因心血管疾病死亡的风险降低28%。
与安慰剂相比，恩格列净组患者的长期肾小球滤过率年下降斜率减少了1.37mL/min/1.73㎡。
达格列净和恩格列净长期护肾效果不分伯仲。
对尿蛋白的效果：与安慰剂相比，恩格列净组患者的平均尿白蛋白肌酐比降低19%（尿蛋白降幅因人而异）。
02
MRA
代表药物：非奈利酮。
作用机制：特异性阻断盐皮质激素受体，抑制醛固酮-盐皮质激素受体系统过度激活产生的致病效应，从而抑制炎症和纤维化。
对肾功能的效果：在非奈利酮治疗糖尿病合并慢性肾脏病的研究中［2］，与安慰剂相比，非奈利酮组患者发生肾病进展、因肾病死亡的风险降低18%。
与安慰剂相比，非奈利酮组患者的长期肾小球滤过率年下降斜率减少了1.31mL/min/1.73㎡。
对尿蛋白的效果：与安慰剂相比，非奈利酮组患者的平均尿白蛋白肌酐比降低31%（尿蛋白降幅因人而异）。
03
内皮素受体拮抗剂
代表药物：Sparsentan（已在美国获批，未在中国上市）、阿曲生坦（即将在中国上市）、安立生坦等。
作用机制：阻断内皮素-1与受体结合，降低肾小球内压，减少足细胞损伤和蛋白尿，同时抑制炎症和纤维化进程。
对肾功能的效果：在Sparsentan治疗IgA肾病的研究中［3］，与厄贝沙坦相比，Sparsentan组患者发生肾脏终点的风险降低30%。
与厄贝沙坦相比，Sparsentan组患者的长期肾小球滤过率年下降斜率减少了1.1mL/min/1.73㎡。
对尿蛋白的效果：与厄贝沙坦（300mg）相比，Sparsentan组患者的平均尿白蛋白肌酐比降低47%（尿蛋白降幅因人而异）。
04
GLP-1受体激动剂
代表药物：司美格鲁肽（注：因为减重效果太明显，目前主要针对肥胖人群，肥胖合并糖尿病肾病人群）。
作用机制：激活GLP-1受体，促进胰岛素合成和分泌，延缓胃排空。司美格鲁肽对肾脏的保护机制仍未完全阐明，既和对血糖的改善有关系，也可能和减少炎症、减少氧化应激、减少纤维化等因素有关。
对肾功能的效果：在司美格鲁肽治疗糖尿病合并慢性肾脏病的研究中［4］，与安慰剂相比，司美格鲁肽组患者发生肾病进展的风险降低21%。
与安慰剂相比，司美格鲁肽组患者的肾小球滤过率年下降斜率减少了1.16mL/min/1.73㎡。
对尿蛋白的效果：与安慰剂相比，司美格鲁肽组患者的尿白蛋白肌酐比降低32%。
上述药物从不同的作用靶点，给患者带来更全面的心肾保护。
对于使用RAS阻断剂控制不佳的高进展风险的肾友，一些医生已经开始进行多药联合治疗，比如有的患者可能发现自己的处方单同时有沙坦/普利、达格列净、非奈利酮等药物。
联合用药的目的
单一药物通常主要是针对肾脏损伤的某一条通路，而慢性肾脏病的进展涉及血流动力学异常、炎症、纤维化、代谢紊乱等多种机制。
联合用药能同时针对多靶点进行治疗，形成全面保护网来延缓肾功能恶化。
01
进一步降低尿蛋白
在使用RAS阻断剂的基础上，联合其他降尿蛋白药，可以进一步降低尿蛋白。
一项研究分析了在RAS阻断剂的基础上，联合达格列净与非奈利酮治疗非糖尿病肾病的效果［5］。
参与试验的20名患者均已经接受充分的RAS阻断剂治疗，分成2组，先分别给予达格列净和非奈利酮。
试验开始时，2组患者的尿白蛋白肌酐比为449、491mg/g，肾小球滤过率分别为36、32mL/min/1.73㎡。
治疗4周后，两组患者都开始达格列净和非奈利酮联合治疗，继续用药4周，结果显示：
非奈利酮单药治疗4周，尿白蛋白肌酐比下降24%，加上达格列净治疗4周后，尿白蛋白肌酐比又继续下降了10%。达格列净单药治疗4周，尿白蛋白肌酐比下降8%，加上非奈利酮治疗4周后，尿白蛋白肌酐比又继续下降了34%。该研究结果提示，SGLT2抑制剂和非奈利酮均可以在RAS阻断剂的基础上继续降低尿蛋白，而三药联合治疗，还可以进一步降低蛋白尿。
02
护心+护肾
心血管疾病在慢性肾病人群中发生率高，心衰、心梗、中风夺去了很多患者的生命。
临床试验已经证实，不仅RAS阻断剂有心血管保护作用，SGLT2抑制剂和非奈利酮对心脏也有保护作用［6、7］。
03
降低药物副作用
有些小伙伴可能会担心药物越多副作用太大，其实不一定，有时候联合用药可以互相“抵消”一些副作用。
比如RAS阻断剂、非奈利酮都有可能引起血钾升高，而有证据表明，联合SGLT2抑制剂可以降低高钾血症的发生率。
一项纳入近5万人的分析研究显示，SGLT2抑制剂可将严重高钾血症发生率降低约15%［8］。
做好监测不用害怕
因此，当医生建议你多药联合时不需要过分担心，做好随访监测，复查血钾、尿蛋白、血肌酐、血压变化。
刚加药时，建议2-4周复查，后续无特殊情况可延长复查周期。
在研新药
除了今天介绍的新药，还有针对慢性肾病其他靶点的新药（见下图）。
大家可能会比较激动的一类药物，吡非尼酮它的作用机制是针对改善肾病纤维化方向（难以逆转的慢性病变）。相较于安慰剂，吡非尼酮治疗糖尿病肾脏初步显示可显著提高肾小球滤过率水平，目前它正在II期临床研究。
相信未来还会有越来越多的新药，从不同角度不同靶点帮助肾友远离尿毒症。
参考文献：
1.Empagliflozin in Patients with Chronic Kidney Disease.
2.Effect of Finerenone on Chronic Kidney Disease Outcomes in Type 2 Diabetes.
3.Efficacy and safety of sparsentan versus irbesartan in patients with IgA nephropathy (PROTECT): 2-year results from a randomised, active-controlled, phase 3 trial.
4.Effects of Semaglutide on Chronic Kidney Disease in Patients with Type 2 Diabetes.
5.Additive effects of dapagliflozin and finerenone on albuminuria in non-diabetic CKD: an open-label randomized clinical trial.
6.Dapagliflozin in Heart Failure with Mildly Reduced or Preserved Ejection Fraction.
7.Finerenone in Heart Failure with Mildly Reduced or Preserved Ejection Fraction.
8.Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibitors and Risk of Hyperkalemia in People With Type 2 Diabetes:A Meta-Analysis of Individual Participant Data From Randomized, Controlled Trials.
