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中枢神经系统疾病中的谷氨酸和兴奋毒性：离子型谷氨酸受体作为神经保护的靶点

摘要

神经科学的最新进展阐明了谷氨酸失调在各种神经系统疾病中的核心作用。谷氨酸系统已成为各种神经系统疾病病理生理学中的核心参与者。谷氨酸信号失调导致兴奋性毒性和神经元细胞死亡，已成为了解这些疾病潜在机制的焦点。过度谷氨酸信号引起的兴奋性毒性是多种中枢神经系统疾病的关键机制。离子型谷氨酸受体在介导兴奋性毒性中起着至关重要的作用，已被确定为神经保护的潜在靶点。这促使神经保护研究发生了范式转变，越来越重视以离子型谷氨酸受体 (iGluRs) 为靶点来恢复谷氨酸稳态。本文综述了谷氨酸和兴奋性毒性在中枢神经系统疾病中的作用，重点介绍了离子型谷氨酸受体作为神经保护策略的靶点。进一步研究了谷氨酸失调对中枢神经系统 (CNS) 疾病的影响，强调了兴奋性毒性和神经保护之间的复杂相互作用。我们阐明了导致神经元易受兴奋性毒性损伤的多方面因素，强调了创新治疗方法的必要性。

主要内容

谷氨酸是中枢神经系统中主要的兴奋性神经递质，在神经元通讯中起重要作用。然而，维持谷氨酸的微妙平衡至关重要，过量的谷氨酸释放可导致兴奋性毒性，引起神经元损伤和细胞死亡。主要谷氨酸受体是离子型谷氨酸受体 (iGluRs)，特别是N-甲基-D-天冬氨酸 (NMDA) 受体、α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸 (AMPA) 受体和海人酸受体 (KARs)是介导兴奋性毒性的关键受体。兴奋性毒性的特征是钙离子涌入神经元，导致各种细胞信号通路的激活、氧化应激、线粒体功能障碍，并最终导致细胞死亡。这种现象与各种中枢神经系统疾病的发病机制有关，包括中风、癫痫、创伤性脑损伤 (TBI)、神经退行性疾病和其他神经炎症疾病。多项研究表明，在神经退行性疾病期间，特定中枢神经系统区域的谷氨酸水平会出现明显失调。这种谷氨酸失调与兴奋毒性密切相关，导致神经元损伤和进行性认知障碍。

谷氨酸介导的兴奋性毒性机制：当过量的谷氨酸结合并激活离子型谷氨酸受体，导致钙离子的涌入和随后的神经元损伤时，就会发生兴奋性毒性。特别是NMDA受体的过度刺激与各种中枢神经系统疾病(如中风、创伤性脑损伤和神经退行性疾病)中的兴奋性毒性细胞死亡有关。

靶向离子型谷氨酸受体的神经保护作用：鉴于离子型谷氨酸受体在兴奋性毒性中的核心作用，它们已成为神经保护策略的有希望的靶点。各种调节谷氨酸受体活性的化合物，如NMDA受体拮抗剂和AMPA受体调节剂，已在临床前和临床研究中被研究其潜在的神经保护作用。

结论

了解谷氨酸和兴奋性毒性在中枢神经系统疾病中的作用对于开发新的神经保护疗法至关重要。靶向离子型谷氨酸受体是减轻兴奋性神经元损伤和改善各种神经系统疾病预后的一种有希望的方法。谷氨酸受体靶向治疗中枢神经系统疾病的有效性和安全性有待进一步的研究和临床试验。

亮点

1. 以离子型谷氨酸受体 (iGluRs) 为靶点，有望恢复中枢神经系统疾病中的谷氨酸能平衡。

2. 基于生物标志物和基因组分析的个性化疗法即将问世，将彻底改变神经保护。

3. 通过 iGluR 调节，有可能预防和延缓神经退行性疾病。

How to cite：Magdaleno Roman JY, Chapa González C. Glutamate and excitotoxicity in central nervous system disorders: ionotropic glutamate receptors as a target for neuroprotection. Neuroprotection. 2024; 2:137‐150

专家点评

谷氨酸是中枢神经系统中含量最高以及分布最广的兴奋性神经递质，在大脑的信息筛选、过滤、储存以及认知和学习等诸多方面发挥着不可替代的作用。离子型谷氨酸受体包括NMDA受体、AMPA受体和KARs受体，它们是配体门控的离子通道，通过结合谷氨酸从而调控通道的开闭状态。本文探讨了谷氨酸在中枢神经系统疾病中的作用以及兴奋毒性，重点讨论了离子型谷氨酸受体作为神经保护靶点的潜力。作者通过文献综述和研究分析，提出了离子型谷氨酸受体作为潜在的治疗靶点，来恢复谷氨酸能稳态并防止兴奋毒性引起的神经元损伤，以减轻神经毒性和保护神经系统的观点，具有一定的学术和临床研究价值。

主要观点：

谷氨酸在中枢神经系统疾病中起着重要作用，但过度激活的谷氨酸受体可能导致兴奋毒性，损害神经细胞。

离子型谷氨酸受体是神经元对谷氨酸刺激的主要介导途径，因此成为研究的重点和治疗的靶点。

通过抑制离子型谷氨酸受体的激活，可能减轻兴奋毒性，保护神经细胞，为神经保护治疗提供新的思路。

创新性和实用性：本文提出了将离子型谷氨酸受体作为神经保护的潜在靶点的观点，为中枢神经系统疾病的治疗提供了新的思路和研究方向。这一创新性观点对于开发新的神经保护治疗策略具有重要的实用性。

展望和研究方向：未来的研究可以进一步探索离子型谷氨酸受体在神经保护中的具体作用机制，开发更具选择性和有效性的药物靶向这些受体（包括 NMDA 受体、AMPA 受体和 KARs受体)，这些药物可能包括受体拮抗剂、正调节剂或其他调节剂，以实现更好的神经保护治疗效果。同时，临床研究也需要进一步验证离子型谷氨酸受体作为治疗靶点的可行性和安全性。