明朝永乐年间，米仓山的南坡上坐落着一个小村庄。村里有个性格泼辣的寡妇，名叫李桂兰。她的命运颇为坎坷：早年丧母，父亲再娶后，她便感受到了后娘的冷漠，尤其是后娘生下弟弟后，父亲更是对她视若无睹。好不容易熬到了适婚年龄，邻村的王家来提亲，后娘收了五两银子作为彩礼，便匆匆将她嫁了过去。
李桂兰嫁入王家后，发现王家只有王母和儿子王三相依为命。王母性格和善，对李桂兰说：“我没有女儿，以后我会把你当女儿一样疼爱。”这让李桂兰心中感动，仿佛在王母身上找回了久违的母爱。王三也是个老实人，夫妻俩婚后生活和睦，李桂兰以为好运终于降临。然而，几个月后，王三在收豆子回来的路上翻车，不幸被货物压死，留下李桂兰和王母相依为命。
王母觉得桂兰还年轻，不应受这样的苦，便劝她离开这个家，重新开始生活。但李桂兰坚决不走，她不愿回娘家，宁愿和王母一起生活。一个家失去了男人的庇护，李桂兰知道自己必须坚强起来，否则他们娘俩只有被欺负的份。村里的一些无赖总是想调戏她，这时的李桂兰总会拿出随身携带的剪刀，警告他们不要再胡说八道。众人见此，也不敢再放肆。
尽管如此，李桂兰却因此得了个泼辣的名声。她对此并不在意，每天忙着做豆腐、卖豆腐。一天，李桂兰卖完豆腐，拉着自家的老驴回家的路上，发现路边躺着一个浑身是伤的道士。心地善良的李桂兰把老道士扶上驴背，送去了附近的医馆，甚至把自己身上买豆腐的钱全给了对方。老道士非常感激，说等他好了，一定报答李桂兰。桂兰却说不用放在心上，相逢即是缘分。
不久后，刘媒婆来找李桂兰的婆婆，说同村的王秀才想入赘。婆婆本来挺高兴，但一听是王秀才就变了脸。刘媒婆说，王秀才是个好吃懒做的人，每天穿得干干净净，却不干活，家里穷得揭不开锅，却还一副读书人的清高样。王秀才想入赘，其实是看上了李桂兰的美貌和能干。本来他以为入赘是对方捡了便宜，谁知竟然被拒绝了。
气头上的王秀才，见李桂兰家的驴跑了出来，起了坏心思，把驴悄悄牵回家杀了吃了。桂兰见自家老驴丢了到处找，只在王秀才家看到一张驴皮，信里知道驴被秀才吃了，可自己又没证据，只能吃个哑巴亏。平时家里磨豆子都是老驴干的，送豆腐卖豆腐都得靠老驴来运，没了驴可怎么办啊。
李桂兰坐在家门口越想越气，不由得急哭了。这时，被她所救的道人伤已好了，特来感谢。听说这件事后道人说：“这个好办，我去给你牵一头驴来。”过了不久，道人还真牵了一头来。唯一的缺点就是这驴不怎么听话，一路和道人对着干。道人给李桂兰一个鞭子，说如果驴不听话，就抽它，抽的疼了，它就知道要好好干活。
李桂兰看到眼前的驴高兴起来。他家的驴老了，快干不动了，这头驴刚好壮年。驴看到李桂兰也是不停地叫，还不停撅蹄子。老道用鞭子抽了他几下才乖下来。桂兰接过拴驴的绳子，给它套上磨盘的拉杆，却怎么也不走。桂兰只得用老道给的鞭子抽了几下，驴吃痛才慢悠悠地走了起来。
看着这驴一直叫，李桂兰有些好笑，扬了扬手中的鞭子。驴子仿佛听懂了似的，拼命跑起来。
桂兰做好午饭，见驴子已经磨好了豆子，拿了些豆渣喂驴。这驴竟然把头扭过去不吃。
“你不吃啊？不吃就挨饿。我家可没别的给你吃。”桂兰骂道。
驴子却望着厨房方向，不停地叫。桂兰把豆渣给煮熟了，这驴子才勉强吃了。
第二天一早，李桂兰拉着驴子出门送豆腐。开始这驴子怎么也不走，还抢桂兰手里的饼子。这才发现这驴子竟然爱吃饼。
卖完豆腐回来的路上，李桂兰听村子里的人说，王秀才突然失踪了。大家都觉得活该。
这驴子突然发了疯，跑到那个村民跟前一直叫，吓得村民要跑。他又咬住村民的衣服不放。桂兰也不知道这驴子怎么了，只能抓紧绳子。驴的倔脾气来了，怎么都不走了。拿鞭子又抽了几下，这驴竟然流泪了。
看到驴流泪，李桂兰还是软了心：“你这倔驴，人家又没惹你，你咬着人衣服不放，发啥疯啊。”
相处久了，李桂兰慢慢发现，这驴子真的能听懂人话似的，还跟人一样爱干净。慢慢的，桂兰待驴子像自己的家人，再也没打过驴子。这驴好像也认命了，每天勤勤恳恳的干活。
一天，李桂兰和驴子给人送完豆腐，路上遇到几个泼痞，见李桂兰长得漂亮，不由上前调戏。桂兰拿出自己随身带的剪刀，没想到几下就被人夺去了。危急时刻，驴子上来一顿撅蹄子，给几人纷纷踢伤了。流氓们见落不到好，急忙跑了。
桂兰赶忙回家，发现驴蹄子有几处受了伤，细心的给他包扎，看到驴竟然又望着她流泪了。
就这样，又过了几天，老道士又来了。桂兰立刻感谢对方赠驴的大恩，也多亏了它，还救了女人的命。
老道士笑了笑，把一张符纸绕过，忽然从驴皮里钻出一个人来，那人竟然是失踪的王秀才。桂兰被这一幕惊得目瞪口呆。难怪她一直觉得这驴奇怪，原来这老道士学了些歪门邪法，因为施法被人发现打成重伤，逃跑路上晕过去，被李桂兰所救。他感动李桂兰的救命之恩，听说王秀才吃了李桂兰家的驴，便用那张驴皮把王秀才变成了驴。
王秀才变成驴后，有口难言，不跟道士走，道士就打他。他怕挨打，不得不听。那次听村民说王秀才失踪了，他想证明自己，可是只能发出驴叫的声音。
王秀才经此一事，明白了很多道理，知道自己以前做错了很多事，决定痛改前非。还郑重向李桂兰的婆婆提亲，要娶桂兰。
李桂兰也没什么可说的，知道男人回心转意了，于是就嫁给了他。自那之后，他们还是和婆婆住在一起，要给婆婆养老。
王秀才一改往日懒惰，像毛驴一样勤快，家里大小事抢着做。几年后王秀才更是考上了举人，那段做驴的经历，让他对人生有了很深的感悟。
