在呼吸疾病领域，哮喘一直是一个备受关注的难题，尤其是重度哮喘，严重影响患者的生活质量，甚至威胁生命。过去，哮喘治疗手段有限，医生在面对重度哮喘患者时，常常依赖糖皮质激素，虽然能达到一定治疗效果，但长期使用带来的副作用也让医患双方都忧心忡忡。然而，随着医学科技的飞速发展，生物制剂的出现为重度哮喘的治疗带来了新的曙光。
目前有六种生物制剂获批用于该领域，且作用机制各不相同，如何为合适的患者选择合适的生物制剂，成为了摆在医生面前的一道复杂难题。今天，我们通过来自加拿大、英国、美国几位医生分别讲述的几个案例来就深入探讨如何在重症哮喘患者中用好这些生物制剂。文章来源于《CHEST》杂志2025年2月的文章《Choosing the Right Biologic for the Right Patient With Severe Asthma》
一、生物制剂：哮喘治疗的新时代曾经，哮喘治疗的困境让医生们十分无奈。以糖皮质激素为主的治疗方案，虽然能在一定程度上控制哮喘症状，但长期使用会导致一系列不良反应，如骨质疏松、血糖异常、感染风险增加等。而且，对于一些重度哮喘患者，常规治疗手段效果并不理想。直到多种单克隆抗体类生物制剂的出现，这一局面才得到了改善。
这些生物制剂通过针对哮喘发病机制中的特定靶点发挥作用，开启了哮喘精准治疗的新时代。目前获批用于重度哮喘治疗的生物制剂涵盖了四种不同的靶向策略：（1）抗IgE的奥马珠单抗，能够减少游离IgE，抑制过敏反应；（2）抗IL-5 和抗 IL-5 受体的美泊利单抗、瑞利珠单抗和贝那利珠单抗，可降低血嗜酸性粒细胞水平，减轻气道炎症；（3）抗IL-4 受体的度普利尤单抗，阻断 IL-4 和 IL-13信号通路，抑制2型炎症反应；（4）抗胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）的替泽泊单抗，调节免疫反应，抑制炎症级联反应。
但由于缺乏生物制剂之间头对头的比较试验，医生在选择时缺乏直接的证据支持。只能依靠抑制不同方面2型气道炎症的预期效果，结合临床试验和真实世界数据来做出决策。
二、精准决策：基于病例的生物制剂选择策略为了更直观地了解如何选择生物制剂，我们来看几个具体的病例。
病例 1：年轻女性的哮喘治疗抉择一位 35 岁的女性，自儿童时期就患有哮喘。尽管她一直在使用高剂量的吸入性糖皮质激素（ICS）、长效 β₂ -激动剂和长效抗胆碱能药物的联合治疗，但在过去一年中仍经历了三次严重的哮喘发作。在诊所检查时，哮喘控制测试问卷评分为 14 分，支气管扩张剂使用后 FEV₁为预测值的 65%，有15%（352 mL）的可逆性，FEV₁与 FVC 的比值为0.57。她的生物标志物检测结果显示：血嗜酸性粒细胞计数为 ，FENO 为45ppb，血清 IgE 为350kU/L，并且对屋尘螨的皮肤测试结果呈阳性。
从这些数据可以看出，她患有未控制的 2 型高炎症哮喘，且存在过敏原致敏现象。在考虑治疗方案时，首先要确认患者的治疗依从性和评估吸入器使用技术，这可以通过计算处方次数、连接吸入器电子监测器或进行 FENO 抑制测试等方法来实现。如果这些检查结果都令人满意，那么有几种治疗方案可供选择：
可以维持现有治疗方案，同时建议患者避免接触过敏原，但这种方法降低哮喘发作频率的可能性较低。优化可能相关的合并症（如胃酸反流、鼻窦疾病）的药物治疗，但这不一定能解决哮喘发作的根本原因。开具口服药物（如孟鲁司特、舌下免疫疗法或茶碱），但这些药物在重度哮喘中的疗效有限。启动单克隆抗体治疗，这在满足基于生物标志物和合并症的适当处方、患者符合区域处方标准、治疗费用可报销且药物可获得的情况下，可能是最佳选择。在选择具体的生物制剂时，由于她的血嗜酸性粒细胞计数和 FENO都升高，这表明两种免疫途径可能与病理生理特征有关。度普利尤单抗、替泽泊单抗和奥马珠单抗在不同程度上都能影响嗜酸性粒细胞和 FENO水平，而抗 IL-5 和抗 IL-5 受体的药物则不会抑制FENO。考虑到她哮喘发病年龄较早，可能存在上皮或特应性驱动的2型炎症，这种情况下，降低FENO和IgE水平的疗法可能更有益。
另外，由于她处于育龄期，如果她近期有怀孕计划，从安全性角度考虑，奥马珠单抗是更合适的选择。奥马珠单抗从1995年开始就在人体使用，2003年上市，在妊娠安全性方面有长期的数据支持。有研究分析了250名使用该生物制剂的哮喘孕妇的前瞻性暴露队列登记数据，发现与疾病匹配的外部队列相比，其胎儿不良结局并未增加。虽然它在减少哮喘发作和节省糖皮质激素方面的效果可能相对较弱，但在这种情况下，安全性更为重要。如果她近期没有怀孕计划，那么抗IL-4或抗TSLP的药物（如果她依赖糖皮质激素，抗 IL-4受体的药物更合适）可能是更好的选择，因为它们对哮喘发作和 FEV₁的改善作用更大。
病例 2：成年女性的非典型哮喘治疗56 岁的女性，成年后才患上哮喘。她同样在使用高剂量ICS治疗，但哮喘控制不佳。生物标志物检测结果显示：血嗜酸性粒细胞计数为 ，FENO 为 15 ppb，血清 IgE 为 18 kU/L，常见气传过敏原的皮肤测试结果为阴性。这表明她患的是确诊的非过敏性、非嗜酸性粒细胞性2型低炎症（即非 2 型）哮喘。
一般来说，这种生物标志物特征通常与严重哮喘发作或肺功能下降的低风险相关。但她却经历了每年三次的哮喘发作，这就需要进一步评估发作的原因。例如，慢性气道感染可能是一个因素，如果是这种情况，每周三次使用阿奇霉素治疗可能会有较好的效果，而且成本远低于生物制剂治疗。不过，在使用阿奇霉素之前，需要先排除分枝杆菌感染，以避免诱导大环内酯类耐药。即使痰液培养结果为阴性，阿奇霉素在预防哮喘发作方面也可能有效。此外，还需要考虑其他可能的因素，如 “假性哮喘” 或哮喘与其他疾病（如严重的胃食管反流病、误吸、焦虑、呼吸功能障碍或诱导性喉梗阻）的组合。
如果排除了这些因素，且在哮喘发作时确实存在可变的气流受限，那么替泽泊单抗是唯一有循证医学证据支持的选择。在针对重度哮喘患者的 3 期随机对照试验（NAVIGATOR 试验）中，1061名患者被随机分配接受替泽泊单抗或安慰剂治疗。52周后，在意向性治疗人群中，替泽泊单抗与安慰剂相比，年化严重哮喘发作率降低了56%。在2型炎症性哮喘患者中，这种减少更为明显，但在低2型生物标志物的亚组中，差异仍具有统计学意义。在NAVIGATOR 和2期试验（PATHWAY 试验）的汇总分析中也得到了类似的结果，高生物标志物（血嗜酸性粒细胞计数 且 FENO ）的参与者哮喘发作率显著降低，而低生物标志物（血嗜酸性粒细胞计数 且 FENO ）的参与者也有适度的相对减少。
病例 3：中年男性的复杂哮喘治疗46 岁男性，成年起病的哮喘患者，过去两年需要每天服用 10mg 泼尼松来维持治疗。他的生物标志物检测结果为：血嗜酸性粒细胞计数为 ，FENO 为 125 ppb，血清 IgE 为 180 kU/L，常见气传过敏原的皮肤测试结果为阴性。在开始规律服用泼尼松之前，他的血嗜酸性粒细胞计数曾在 之间升高，FENO 始终在 120 - 150 ppb 之间升高，并且对高剂量 ICS 治疗反应不佳，对泼尼松的反应也有限。此外，他还患有慢性鼻窦炎伴鼻息肉，抗中性粒细胞胞浆抗体检测结果为阴性。
这是一个典型的重度成年起病哮喘患者，伴有2 型炎症和口服糖皮质激素依赖，上气道受累常见，高血嗜酸性粒细胞计数和 FENO 水平常见。这类患者的上下气道疾病通常对口服糖皮质激素反应良好，但对局部类固醇（即使是最佳给药）反应较差。在这种情况下，由于高剂量 ICS 未能抑制 FENO，说明驱动 2 型气道炎症的气道黏膜过程对 ICS 治疗具有抗性。因此，有效的治疗需要利用其他机制来减少气道炎症，如通过使用口服糖皮质激素和靶向 IL-5 途径的生物制剂（美泊利单抗、贝那利珠单抗和瑞利珠单抗）来耗尽循环嗜酸性粒细胞的储备；通过靶向 IL-4 受体α 并抑制 IL -4 和 IL-13 反应（度普利尤单抗）来防止嗜酸性粒细胞离开血管腔；或通过其他机制抑制对糖皮质激素耐药的气道黏膜驱动的 2 型炎症（如使用替泽泊单抗靶向 TSLP）。
考虑到他目前的血嗜酸性粒细胞计数可能因持续使用口服糖皮质激素而被低估，且他之前的血嗜酸性粒细胞计数较高，从理论上讲，抗 IL-5 或 IL -5 受体的药物可能是合适的选择。但如果他没有接受维持性口服糖皮质激素治疗，边缘性嗜酸性粒细胞增多（ ）与对上游作用药物（如度普利尤单抗或替泽泊单抗）相比，对抗 IL-5 或 IL-5R 的反应较差。
该患者的主要治疗目标是在不失去哮喘控制的情况下停用泼尼松治疗，同时治疗选择还应考虑能否控制鼻部疾病。虽然奥马珠单抗已被独立批准用于治疗慢性鼻窦炎伴鼻息肉，但由于该患者缺乏常年性过敏致敏，且奥马珠单抗没有节省口服糖皮质激素的作用，所以它不是一个合适的选择。美泊利单抗、贝那利珠单抗和度普利尤单抗都已证明具有节省口服糖皮质激素的作用，在安慰剂对照试验中显示出相当的疗效。但度普利尤单抗在改善潜在哮喘控制、肺功能方面表现更优，并且在慢性鼻窦炎和鼻息肉方面具有显著疗效，对患者报告的结局指标影响更大。因此，综合考虑，度普利尤单抗是该患者的最佳选择，尽管使用度普利尤单抗存在小概率的症状性嗜酸性粒细胞增多风险。
病例 4：生物制剂疗效不佳时的应对策略55 岁男性，自2020年开始使用美泊利单抗治疗重度嗜酸性粒细胞性哮喘。在开始治疗时效果良好，但在新冠疫情社交距离放宽后的过去一年中，疗效逐渐下降。最近一次哮喘发作时，在诊所评估发现他存在气流受限，FEV₁较平时下降了750 mL（25%）（平时为 3 L / 2.25 L，预测值为 65%）。血嗜酸性粒细胞计数为 ，FENO 为 112 ppb（历史上始终在 60-160 ppb 之间徘徊）。痰液培养结果为阴性，他持续坚持最佳吸入治疗。痰液细胞分类计数显示持续性嗜酸性粒细胞气道炎症，嗜酸性粒细胞比例为16%（正常 < 2%-3%）。
这个病例体现了医生面临的一个难题：何时以及如何更换生物制剂？目前，虽然缺乏关于六种批准生物制剂之间切换方案的研究，但越来越多的真实世界经验可以为决策提供支持。在开始使用生物制剂至少 6 个月后，如果出现疗效不佳的情况，需要考虑以下几个方面：
检查患者对 ICS 的依从性。有研究表明，美泊利单抗治疗中出现的对 ICS 不依从会预测临床反应不佳。在这个病例中，已经进行了依从性检查，排除了这一因素。美泊利单抗治疗中出现的哮喘发作具有异质性，可能存在持续性嗜酸性粒细胞气道炎症。在一项前瞻性观察性美泊利单抗加重研究中，45 名患者经历了首次加重，其中一半患者痰液嗜酸性粒细胞计数 （高痰液嗜酸性粒细胞计数组）。该组患者气流受限更严重，血嗜酸性粒细胞计数略高于预期，FENO 明显升高。实际上，FENO 测量值 对预测非嗜酸性粒细胞性、感染性事件具有100% 的阳性预测价值，而较高的FENO则预测加重时痰液嗜酸性粒细胞增多（如该患者 FENO ，识别高痰液嗜酸性粒细胞计数事件的阳性预测价值为 77%）。有趣的是，在接受美泊利单抗治疗的患者稳定期中，口服泼尼松具有广泛的额外生物学和抗炎作用，这可能支持在美泊利单抗治疗的患者中，如果同时具有高浓度的FENO，则在出现哮喘发作时可以使用泼尼松。目前，关于抗 IL-5治疗中低 FENO水平患者哮喘发作是否受益于泼尼松仍在研究中。停用美泊利单抗后，患者的临床情况会恢复到使用生物制剂之前的状态。有试验表明，重度嗜酸性粒细胞性哮喘患者停用美泊利单抗后，在最后一剂后的3-6 个月内，血嗜酸性粒细胞、症状和发作次数会显著增加。同样，上游作用的生物制剂如替泽泊单抗也可能具有暂时的效果。因此，需要确保患者持续接受生物制剂注射。对于该患者，由于出现了生物制剂疗效丧失的情况，且存在持续性2型气道炎症（嗜酸性粒细胞增多和高水平FENO），建议更换生物制剂。在缺乏比较数据的情况下，对于是选择具有降低FENO功能的药物（度普利尤单抗或替泽泊单抗），还是选择能更大程度地消耗组织和全身嗜酸性粒细胞的药物（贝那利珠单抗），目前没有明确的答案。鉴于该患者FENO升高，提示更多的是IL-13 介导的途径，选择贝那利珠单抗可能效果不佳。因此，可以考虑先试用度普利尤单抗或替泽泊单抗，如果没有效果，再换用另一种药物。
上图 显示重度哮喘中2型炎症级联反应以及抗炎疗法作用的示意图。2 型免疫反应可能由气道中的触发因素（如过敏原、烟雾或污染、感染）引发，导致上皮警报素信号传导，下游2型细胞因子（IL-5、IL-4 和 IL-13）激活，在大多数患者中会使循环嗜酸性粒细胞迁移到气道，而在其他患者中则通过非2型机制（如肥大细胞激活）起作用。在2型炎症性重度哮喘中，血液嗜酸性粒细胞反映循环中的 IL-5 和全身可用效应细胞池，而呼出气一氧化氮分数反映气道内IL-13的活性（黏液高分泌、支气管运动张力和嗜酸性粒细胞的趋化作用）。皮质类固醇具有广泛的生物学和临床效应，但存在相关毒性。针对2型通路的终产物（如 IgE）进行治疗，在哮喘治疗方面取得的成效有限。在过去十年中，基于逐步阻断炎症更上游驱动因素（如 IL-5、IL-4、IL-13 和 TSLP）的策略已被证明是成功的。APC = 抗原呈递细胞；Eos = 嗜酸性粒细胞；MUC-5A = 黏蛋白 5A；iNOS = 诱导型一氧化氮合酶；TSLP = 胸腺基质淋巴细胞生成素；TSLPR = 胸腺基质淋巴细胞生成素受体。
三、选择生物制剂的综合考量因素从上述病例可以看出，为重度哮喘患者选择生物制剂时，需要综合考虑多个因素。
生物标志物：关键的决策依据血嗜酸性粒细胞计数和FENO是重要的生物标志物。血嗜酸性粒细胞计数反映了循环中的 IL-5和全身可用效应细胞池，是重度成人起病哮喘的关键生物标志物；FENO 则反映了气道中 IL-13的活性，与过敏和儿童哮喘密切相关。当两者都升高时，表明患者处于高风险和高收益的情况，需要选择能同时影响这两个指标的生物制剂。例如，度普利尤单抗、替泽泊单抗和奥马珠单抗在不同程度上都能对其产生影响，而抗 IL-5和抗IL-5 受体的药物对 FENO 无抑制作用。
妊娠因素：不可忽视的安全考量对于育龄期女性患者，妊娠因素在生物制剂选择中至关重要。虽然目前没有确凿证据表明生物制剂存在致畸性，但由于它们大多是基于 IgG 的，会根据孕周和亚型不同程度地通过胎盘转运。奥马珠单抗在妊娠安全性方面有长期的使用历史和大量数据支持，是计划怀孕女性的较安全选择。而其他生物制剂，如 IL-5和 IL-5R靶向药物、度普利尤单抗和替泽泊单抗，虽然在动物实验中高剂量使用未发现不良结局，但在人体中的安全性数据相对较少。如果患者在使用这些药物期间意外怀孕，需要与多学科团队共同决策，考虑药物警戒、疑似药物不良反应的自发报告以及讨论是否加入相关登记研究等。
合并症：影响选择的重要因素合并症在生物制剂选择中起着重要作用。例如，对于合并慢性鼻窦炎伴鼻息肉的哮喘患者，度普利尤单抗在控制哮喘症状的同时，对鼻部疾病也有显著疗效，相比其他生物制剂更具优势。因此，在评估患者时，全面了解合并症情况对于选择合适的生物制剂至关重要。
药物疗效和安全性：权衡利弊的关键不同生物制剂在减少哮喘发作、节省口服糖皮质激素、改善肺功能等方面的疗效存在差异。同时，它们的安全性也各不相同。在选择生物制剂时，需要综合权衡药物的疗效和安全性，根据患者的具体情况做出最适合的选择。例如，对于依赖口服糖皮质激素的患者，优先选择具有激素节省作用的生物制剂；对于对药物安全性较为关注的患者，优先考虑安全性数据更充分的药物。
上表 ：显示以血嗜酸性粒细胞和呼出气一氧化氮分数（FENO）为主的2型高炎症性哮喘潜在特征的示意图。所有重度哮喘患者都应评估血嗜酸性粒细胞和 FENO 水平。这两组特征都呈连续谱分布，患者可能同时具有两者的特征。任一生物标志物升高的患者，哮喘急性发作风险增加，且更有可能对生物治疗产生反应；两种生物标志物同时升高的情况比单一生物标志物升高更严重。一般来说，FENO升高的患者哮喘发病更早，属于过敏性哮喘，其特点为气道高反应性更强、过敏及过敏相关合并症更多，并且对吸入性糖皮质激素（ICS）、抗胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）和抗白细胞介素 - 4 受体（IL-4R）治疗的反应更完全。图中内容是根据库亚尔等人的研究数据改编并推测而来。AHR = 气道高反应性；CRSwNP = 慢性鼻 - 鼻窦炎伴鼻息肉；EGPA = 嗜酸性肉芽肿性多血管炎；eos = 嗜酸性粒细胞；FENO = 呼出气一氧化氮分数；ICS = 吸入性糖皮质激素；IL-4R = 白细胞介素 - 4 受体；OCS = 口服糖皮质激素；ppb = 十亿分之一；TSLP = 胸腺基质淋巴细胞生成素。
四、展望未来：探索更精准的哮喘治疗之路生物制剂的出现为重度哮喘患者带来了新的希望，但目前在选择生物制剂方面仍面临诸多挑战。由于缺乏头对头的比较试验，医生在决策时缺乏直接的证据支持。何时、为何以及如何更换生物制剂等问题也需要更多的研究来解答。
未来，期待更多的临床试验和真实世界研究能够深入比较各种生物制剂的疗效和安全性，为医生提供更明确的选择依据。同时，希望能够开发出更多针对重度哮喘其他途径的治疗方法，进一步拓宽治疗选择，为患者带来更好治疗效果和生活质量。
对于广大哮喘患者来说，了解这些生物制剂的选择策略，积极与医生沟通，配合治疗，将有助于更好地控制病情，回归正常生活。希望在医学科研人员和临床医生的共同努力下，重度哮喘的治疗能够取得更大的突破，让更多患者摆脱疾病的困扰。
