DNMT3A 驱动的克隆性造血（CHIP）是一种常见的与年龄相关的血液学现象。
骨髓中的造血干细胞有时会发生突变，其中 DNA 甲基转移酶-3A（DNMT3A）突变是较为常见的一种。当造血干细胞中的 DNMT3A 基因发生突变并获得增殖优势，实现更快速的克隆扩增，且在排除其他血液病的前提下，就会出现这种情况。
研究发现，DNMT3A 驱动的 CHIP 与多种疾病存在一定的关联。例如，它会导致自然发生的牙周炎症和骨质流失。在小鼠实验中，具有 CHIP-DNMT3A 突变的小鼠会出现全身炎症反应和免疫细胞克隆扩增，表现为血细胞计数增加、肿瘤坏死因子和干扰素浓度升高等；同时，小鼠的牙周健康程度明显恶化，牙龈组织中的促炎细胞因子和促破骨因子的 mRNA 表达升高。而当给小鼠口服雷帕霉素时，可以抑制血细胞扩增、减轻牙周炎症和骨质流失。
此外，在其他疾病方面，有研究表明克隆性造血与急性肾损伤（AKI）相关。CHIP 与 AKI 患病率随着年龄的增长而增加，且在非 DNMT3A 基因（如 TET2 和 JAK2 基因）突变外的个体中，CHIP 与 AKI 的相关性更为明显。在小鼠模型中，TET2-CHIP 和 Jak2V617F-CHIP 小鼠在实验性缺血性或阻塞性肾损伤后，表现出更严重的肾损伤和肾损伤后的恢复受损，其原因是浸润的促炎巨噬细胞引起了更大的局部炎症，肾脏中几种炎症细胞因子和趋化因子水平升高。
在心力衰竭方面，DNMT3A 驱动的 CHIP 与心力衰竭的进展也存在一定关系。
CHIP 相关研究对于深入理解疾病的发生机制以及开发潜在的治疗方法具有重要意义。然而，这些研究仍存在一些局限性，例如不能完全排除 CHIP 和某些疾病之间的双向关联，以及某些药物在临床应用于人类的安全性尚需进一步确定等。未来还需要更多的研究来深入探讨 CHIP 与各种疾病的关系，以推动相关疾病的诊断和治疗进展。
伴随着身体的衰老，骨髓中的造血干/祖细胞（HSPC）在某些情况下会产生体细胞突变，其中一些突变能够赋予细胞更大的增殖优势，但是这些突变并不伴有任何血液癌变，一般将这样的现象称为意义未明的克隆性造血 (clonal hematopoiesis of indeterminate potential, CHIP)。CHIP是一种与年龄密切相关的疾病，在65岁以上人群中占到10%以上，90 岁以上的成年人中高达 20%, 但是在低于50岁的人群中则很少发现。所以，CHIP又被称之为年龄相关的克隆性造血（age-related clonal hematopoiesis, ARCH）。
CHIP 被证实与多种疾病相关，包括：血液癌症、冠状动脉疾病、充血性心力衰竭、中风、慢性阻塞性肺病和骨质疏松症等。在携带CHIP的人群中，大约有18% 的外周血细胞携带特定的 CHIP 突变，即来自单个突变的骨髓祖细胞。CHIP 突变最常发生在编码表观遗传调节因子中的两个基因：DNMT3A（DNA methyltransferase 3A）和TET2（ten-eleven translocation methylcytosine dioxygenase 2）。TET2 和 DNMT3A 分别控制胞嘧啶去甲基化和甲基化，两者占到CHIP 突变的近三分之二。
牙周炎被发现与多种其他疾病的发生具有明显的相关性，包括：脑卒中、心脏病、类风湿性关节炎、糖尿病、消化系统疾病、慢性阻塞性肺疾病等。深入研究牙周炎及其共发病的致病机理具有重大的意义，将为牙周病及其共发病的预防、诊断和治疗提供新的策略。虽然王辉研究员与上海交通大学的李晓菲教授之前的研究发现骨髓HSPC的训练免疫是连接牙周炎及其相关共发病的重要机制 ，但是训练免疫是一类“短时可逆”的记忆，骨髓中是否存在“长时固化”的记忆？HSPC衰老是免疫衰老的根本原因，同时影响固有和适应性免疫。
因为免疫细胞是驱动慢性炎症性疾病发生的主要元件，所以CHIP驱动的骨髓HSPC改变将可能影响多种疾病并且可能是慢性炎症发生的重要内在因素。普遍认为衰老通过破坏牙周组织的免疫稳态平衡及其再生潜能，从而使其对牙周炎的易感性升高。所以王辉等认为伴随衰老发生的CHIP通过改变骨髓中HSPC的分化与增殖，使得大量高炎性的免疫细胞通过血管进入到牙周或其他组织部位，从而诱导或加重牙周炎及其相关共发病的发生。
2024年6月4日，宾夕法尼亚大学George Hajishengallis教授（王辉研究员为第一作者，现为四川大学华西口腔医学院研究员）和德累斯顿工业大学的Triantafyllos Chavakis教授团队合作，联合北卡罗来纳大学教堂山分校的Kimon Divaris教授（共同第一作者）和美国FDA的潘博虎（共同第一作者，现就职于MD Anderson 癌症研究中心）在Cell杂志上发表了名为 Clonal hematopoiesis driven by mutated DNMT3A promotes inflammatory bone loss的长文，通过临床数据分析与动物实验首次证实DNMT3A驱动的CHIP促进炎症性骨流失（牙周炎与关节炎）的发生与发展，同时揭示了其发挥作用的免疫学机制。
1、研究过程
首先，Kimon Divaris教授通过对4,946个成年人群的临床样本与遗传背景进行分析，发现CHIP与牙周炎的发生成正相关，其中DNMT3A驱动的CHIP与牙周炎的严重程度（IV期与I-III期）、临床附着丧失和牙龈炎症显著性的相关。这说明DNMT3A驱动的CHIP确实与牙周炎的发生和严重程度相关。
其次，为了在小鼠模型中模拟人体中DNMT3A驱动的CHIP，王辉等利用携带DNMT3A杂合子功能缺失突变R878H的小鼠来模拟人类热点突变R882H。部分移植DNMT3A突变骨髓细胞后，突变细胞能够在体内实现克隆增殖，并可分化为髓系和淋巴系细胞，同时骨髓中突变破骨前体细胞和外周破骨巨噬细胞的丰度都显著性地增加。流式细胞术检测发现突变细胞能够进入牙龈与滑膜组织，同时突变的中性粒细胞与单核细胞分泌更高的炎症因子与活性氧（ROS），而且全身性的炎症水平升高。
再次，王辉等发现DNMT3A驱动的CHIP能够诱导自然发生的牙周炎，并且加重实验诱导的牙周炎和关节炎。同时DNMT3A驱动的CHIP能够增强破骨细胞的生成、IL-17相关的炎症和中性粒细胞的反应，并且损坏了调节性T细胞的免疫抑制活性。这些表型都在由潘博虎分析的单细胞测序结果中得到进一步的验证。
最后，王辉等发现雷帕霉素治疗显著地抑制了DNMT3A驱动的克隆性造血和相关牙周炎。所以，DNMT3A驱动CHIP诱导的炎性骨流失是可以被治疗的。
2、研究结论
研究机制示意图
综上，该研究首次从临床与动物实验两个维度揭示DNMT3A驱动的克隆性造血能够诱导并加重牙周炎及其共发病—关节炎，并且证实髓系细胞炎性状态的升高、破骨细胞形成的增强和调节性T细胞抑制功能的削弱是其发挥作用的重要机制。同时发现雷帕霉素能够抑制DNMT3A驱动的克隆性造血及相关牙周炎。由于CHIP往往发生在老年人身上，该研究将为未来老龄化人群的牙周健康提供潜在的检测靶点和治疗措施，极大地提升老龄化人群的生活质量。
Clonal hematopoiesis driven by mutated DNMT3A promotes inflammatory bone loss: Cell
