肺癌患者该用单免疫治疗还是双免疫治疗？

这个问题很长时间一直没有定论，但在最近有了答案——看STK11和KEAP1两个基因[1]。

近日，MD安德森癌症中心的一项研究发现：

• 具有STK11和/或KEAP1突变的患者，接受双免疫治疗会更好，中位总生存期从7.3个月延长到了15.8个月，翻了一倍。

• 没有STK11或KEAP1突变突变的患者，单免疫治疗就足够，双免疫治疗不会带来更多的疗效。

STK11和/或KEAP1基因的突变存在于大约25.2%的肺腺癌患者中。

STK11参与了癌细胞代谢、生长和极性的调节，而KEAP1则与抗氧化和细胞保护反应有关。人们很早就发现，肿瘤中这两个基因的失活可能导致了非小细胞肺癌一半以上的原发性耐药[2]。

在对871名非小细胞肺癌患者的回顾性分析中，研究人员也发现， STK11突变和KEAP1突变分别与接受K药+化疗的患者疾病进展或死亡风险增加60%和107%，死亡风险增加55%和124%相关。

PD-(L)1抑制剂+CTLA-4抑制剂双免疫治疗是解决肺癌单免疫耐药的一个有效方法，那它对STK11和/或KEAP1突变患者的疗效怎么样呢？

PD-(L)1抑制剂和CTLA-4抑制剂相互配合

POSEIDON研究比较了化疗（CT组）、度伐利尤单抗（PD-L1抑制剂）+化疗（DCT组）和度伐利尤单抗+曲美木单抗（CTLA-4抑制剂）+化疗（TDCT组）治疗治疗晚期非小细胞肺癌的效果。研究中有612名患者进行了基因检测，STK11和KEAP1的突变率分别为14%和6%。

在STK11和/或KEAP1突变的患者中，单免疫治疗效果很差，而双免疫治疗无论是相比单免疫治疗还是化疗，都有明显优势：

CT组客观缓解率28.0%，中位无进展生存期5.1个月，中位总生存期10.5个月；

DCT组客观缓解率30.2%，中位无进展生存期2.8个月，中位总生存期7.3个月；

TDCT组客观缓解率42.9%，中位无进展生存期6.2个月，中位总生存期15.8个月。

STK11和/或KEAP1突变患者中，双免疫治疗疗效更好

而在STK11和KEAP1均未突变的患者中，单免疫治疗疗效明显优于化疗，而双免疫治疗不能带来进一步的优势：

CT组客观缓解率23.6%，中位无进展生存期6.1个月，中位总生存期13.7个月；

DCT组客观缓解率49.4%，中位无进展生存期6.5个月，中位总生存期17.1个月；

TDCT组客观缓解率47.9%，中位无进展生存期6.9个月，中位总生存期17.2个月。

STK11和KEAP1均未突变的患者中，双免疫治疗不能带来更好的疗效

也就是说，具有STK11和/或KEAP1突变的患者更加适合双免疫治疗，而没有这两个基因突变的患者使用单免疫治疗就足够了。

目前，度伐利尤单抗联合曲美木单抗治疗STK11和/或KEAP1突变非鳞状非小细胞肺癌的III期临床研究已经启动，期待能进一步证明以上结论，帮助肺癌患者获得更好的疗效。

参考文献：

[1]. Skoulidis F, Araujo H A, Do M T, et al. CTLA4 blockade abrogates KEAP1/STK11-related resistance to PD-(L) 1 inhibitors[J]. Nature, 2024: 1-10.

[2]. Koyama S, Akbay E A, Li Y Y, et al. STK11/LKB1 deficiency promotes neutrophil recruitment and proinflammatory cytokine production to suppress T-cell activity in the lung tumor microenvironment[J]. Cancer research, 2016, 76(5): 999-1008.