Immunity|抑制性共受体Lag3通过限制Myc依赖的代谢程序...

引言

调节性T（Treg）细胞是免疫系统中的一种特殊T细胞亚群，负责维持免疫耐受性和防止自身免疫性疾病的发生。它们通过抑制过度的免疫反应，避免对自身组织发起攻击。Treg细胞特异性表达Foxp3转录因子，并通过分泌抑制性细胞因子（如IL-10和TGF-β）或直接与其他免疫细胞接触来抑制其活性【1】。Treg细胞在控制慢性炎症、预防自身免疫性疾病以及调节肿瘤微环境中都发挥着重要作用【2】。Treg细胞表达一系列表面受体，其中Lag3是一种类似于CD4的共受体，主要在活化的T细胞和Treg细胞中表达【3】。Lag3被认为是一种抑制性共受体，能够限制常规T细胞的增殖和IL-2的产生。有研究报道，Lag3缺陷的Treg细胞不能缓解自身免疫性脑脊髓炎，但是Lag3可能会限制自身免疫性糖尿病中Treg细胞的增殖和功能【4,5】。虽然Lag3对Treg细胞功能的调节已经被证实，但是Lag3调节Treg细胞的确切机制仍不清楚。

近日，来自美国西北大学范伯格医学院的Booki Min课题组在Immunity上发表了研究论文Inhibitory co-receptor Lag3 supports Foxp3+ regulatory T cell function by restraining Myc-dependent metabolic programming。在本研究中，作者特异性突变Treg细胞的Lag3受体，揭示了Lag3通过PI3K-Akt通路抑制Myc的表达，从而支持Treg细胞免疫抑制功能的分子机制。

为了探究Lag3在Treg细胞功能调节中具体作用，研究人员在Lag3基因位点引入了loxP位点，将Lag3基因的1-3号外显子进行flox处理，然后与Foxp3CreYFP小鼠进行交配，构建了在Treg细胞中特异性缺陷Lag3的突变（Treg△Lag3E1-3）小鼠。通过诱导实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE），研究发现相较于野生型小鼠，Treg△Lag3E1-3小鼠的疾病进展更快且症状更严重，表现为中枢神经系统（CNS）中Treg细胞和CD4 T细胞浸润增加，促炎细胞因子也显著增加。这些结果表明，Lag3缺失的Treg细胞功能异常，未能有效控制EAE的发展。同时，研究人员还进一步的验证了Lag3在免疫抑制和肿瘤生长调控中的作用。总的来说，Lag3在维持Treg细胞的抑制功能和调节免疫反应方面发挥重要作用，其缺失可能导致更严重的炎症反应和免疫失调。接下来，为了揭示Lag3调节Treg细胞功能的具体机制，研究人员先对CNS中分离的Treg细胞进行了RNA-seq分析。研究发现，代谢过程是Lag3缺失的Treg细胞中主要富集的途径。GSEA分析进一步确认，Lag3缺失的Treg细胞中上调的基因高度富集在细胞代谢途径中，包括Myc靶基因、氧化磷酸化、糖酵解和脂肪酸代谢途径。Myc是多种细胞代谢过程的关键调节因子，它直接激活几乎所有编码糖酵解酶的基因。在Lag3缺失的Treg细胞中，Myc表达高于对照组且与糖酵解相关的基因表达显著增加，与此相对应的是糖酵解活性增加。此外，在Lag3缺失的Treg细胞中敲低Myc的表达，糖酵解活性受到明显抑制，Treg细胞的免疫抑制功能得到恢复。研究人员还探究了Lag3抑制Myc表达的分子机制。他们发现Lag3胞质结构域缺失导致Myc及其代谢靶基因的过度表达，进而引发Treg细胞的代谢失调。这些结果表明，Lag3通过控制Myc的表达来调节Treg细胞的代谢和功能，Myc相关的代谢变化直接影响Treg细胞在体内的抑制功能。研究人员还探究了Lag3抑制Myc表达的分子机制。他们发现Lag3胞质结构域缺失导致Myc及其代谢靶基因的过度表达，进而引发Treg细胞的代谢失调。之前的研究表明，PI3K-Akt信号通路在调控Myc表达中起重要作用，并且Lag3缺失在其他T细胞中能增强Akt磷酸化。因此作者推测Lag3可能通过PI3K-Akt信号通路抑制了Treg细胞中Myc的表达。为了证实这个推测，研究人员分析了Lag3缺失的Treg细胞中PI3K信号的激活情况以及使用PI3K-Akt通路的相关抑制剂处理细胞。结果表明，Lag3突变导致的PTEN下调、Rictor上调和Akt的异常磷酸化共同作用，引发Treg细胞的代谢失调和抑制功能减弱。当抑制PI3K和Rictor可以有效降低Myc的表达，恢复Lag3缺失的Treg细胞正常代谢活动，并改善其免疫抑制功能。文章的最后，研究人员详细的分析了Lag3对Myc的调控是如何影响Treg细胞的代谢活动。前面介绍到Lag3的缺失会导致Treg细胞的糖酵解活性增强，一个显著特征是细胞外酸化率增加，而乳酸脱氢酶A（Ldha）是介导这种状况发生的关键基因，并且Ldha也是Myc的靶基因之一。因此，研究人员对Ldha的功能进行了分析。结果表明，Lag3缺失会导致Ldha的表达增加，这与Myc的表达升高相一致，乳酸分泌也随之增加。抑制Ldha的活性能够恢复Lag3缺失导致的Treg细胞功能障碍以及代谢异常，从而揭示了Myc-Ldha轴在Treg细胞功能中的关键作用。模式图（Credit: Immunity）总的来说，这篇文章揭示了Lag3共受体调节Treg细胞免疫抑制功能的具体机制，Lag3通过PI3K-Akt信号通路抑制Myc的表达，当Lag3缺失后Myc表达升高并激活下游代谢基因的表达，改写了Treg细胞的代谢进而影响了Treg细胞的抑制性功能。

参考文献

1. Sakaguchi, S., Yamaguchi, T., Nomura, T., and Ono, M. (2008). Regulatory T cells and immune tolerance. Cell 133, 775–787.2. Vignali, D.A.A., Collison, L.W., and Workman, C.J. (2008). How regulatory T cells work. Nat. Rev. Immunol. 8, 523–532.3. Andrews, L.P., Marciscano, A.E., Drake, C.G., and Vignali, D.A.A. (2017). LAG3 (CD223) as a cancer immunotherapy target. Immunol. Rev. 276, 80–96.4. Kim, D., Le, H.T., Nguyen, Q.T., Kim, S., Lee, J., and Min, B. (2019). Cutting Edge: IL-27 Attenuates Autoimmune Neuroinflammation via Regulatory T Cell/Lag3-Dependent but IL-10-Independent Mechanisms In Vivo. J. Immunol. 202, 1680–1685.5. Zhang, Q., Chikina, M., Szymczak-Workman, A.L., Horne, W., Kolls, J.K., Vignali, K.M., Normolle, D., Bettini, M., Workman, C.J., and Vignali, D.A.A. (2017). LAG3 limits regulatory T cell proliferation and function in autoimmune diabetes. Sci. Immunol. 2, eaah4569.https://doi.org/10.1016/j.immuni.2024.08.008

责编|探索君

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