引言
血液检测逐渐成为诊断阿尔茨海默症 (Alzheimer's disease) 等神经退行性疾病的重要工具，具有帮助实现早期诊断并推动新型治疗手段的潜力。阿尔茨海默症作为一种慢性、进行性神经退行性疾病，其病理特征在于大脑中的淀粉样斑块 (amyloid plaques) 和神经纤维缠结 (neurofibrillary tangles)。早在20世纪初，阿洛伊斯·阿尔茨海默首次发现该疾病的病理变化，而这一发现为现代神经科学奠定了基础。今天，血液检测技术的发展正在实现阿尔茨海默症诊断的革新，使得原本依赖侵入性检查和复杂影像学检测的过程，逐渐转变为便捷且低成本的筛查手段。（10月24日Nature “Reading the signs of dementia”）
症状显现：从初步怀疑到确诊的复杂过程
2018年，达里尔·迪茨 (Daryl Ditz) 的同事和家人开始注意到他出现了一些不寻常的迹象。他的同事发现他在计算机操作中经常出错，例如错误地归档文件；他的妻子也注意到他频繁地将家中的钥匙放错位置。这些细小的变化引起了家人和朋友的担忧，怀疑他可能患上了某种疾病。然而，从初步怀疑到确诊阿尔茨海默症的过程充满了挑战，受限于医疗系统的复杂性和新冠疫情的影响。直到2021年，经过多次检查，60岁的迪茨被确诊为早发性阿尔茨海默症 (early-onset Alzheimer's disease)。迪茨认为，如果有一种简单而可靠的检测手段，人们在出现症状时就可以迅速进行筛查和诊断，从而及早获得治疗。他指出，快速确认是否患病是极为重要的。由于阿尔茨海默症的进展通常缓慢而不可逆，任何延误都可能对患者的生活质量产生深远的影响。一个早期的明确诊断可以使患者及其家属尽早规划未来，并寻求适当的治疗和支持。阿尔茨海默症诊断的演进：从症状评估到生物标志物检测阿尔茨海默症最早于1906年由阿洛伊斯·阿尔茨海默 (Alois Alzheimer) 首次描述，最早的诊断方式主要依赖症状评估，而确诊则只能通过患者去世后的尸检来实现。这意味着，尽管患者在生前可能已表现出典型的认知障碍和记忆缺失，然而确认性的诊断往往无法在其生前实现。进入21世纪后，研究人员开发了多种通过脑脊液 (cerebrospinal fluid, CSF) 检测和正电子发射断层扫描 (positron emission tomography, PET) 扫描的方法，以便在患者生前诊断阿尔茨海默症。这些方法可以检测大脑中的淀粉样β (amyloid-β) 斑块和tau蛋白的堆积，这两者被认为是阿尔茨海默症的病理特征。然而，这些方法都有其局限性。腰椎穿刺用于采集CSF具有侵入性，可能会带来疼痛和感染的风险，而PET扫描不仅需要注射放射性示踪剂，且价格昂贵，难以普及。这些技术在临床上的适用性受到限制，尤其是在资源匮乏的地区，患者可能难以获得这些检测服务。因此，血液检测的兴起为诊断阿尔茨海默症提供了更为便捷和经济的替代方法。通过简单的血液采样来检测与阿尔茨海默症相关的生物标志物，如淀粉样β和tau蛋白，可以帮助医生更快速地进行初步评估。这些新兴的血液检测技术为实现早期诊断和及早干预带来了新的契机，也为普及诊断提供了可能性。血液检测的前景：简化诊断路径布朗大学 (Brown University) 神经学家斯蒂芬·萨洛韦 (Stephen Salloway) 指出，尽管目前尚无血液检测获得美国食品药品监督管理局 (FDA) 的正式批准，但已经有若干检测通过了美国医疗保险和医疗补助服务中心 (CMS) 的质量认证，允许医生使用。他预计，未来12个月内，这些检测方法有望获得FDA的正式批准。这意味着血液检测将更广泛地应用于临床，从而让更多的患者能够在初期症状出现时就得到可靠的诊断。例如，位于东京的生物技术公司富士瑞必欧 (Fujirebio) 已开发出一种淀粉样β血浆检测，尽管目前仅用于研究用途，但该公司宣布与百健 (Biogen) 及贝克曼库尔特 (Beckman Coulter) 合作，共同开发用于诊断tau蛋白病理的血液检测。这一合作的目标是实现更为广泛的应用，以应对阿尔茨海默症这一重大公共卫生挑战。通过对这些生物标志物的研究和验证，未来的血液检测可能成为一个快速且无创的诊断工具，为患者提供及时的治疗机会。早期诊断与创新疗法的结合诊断的主要目标在于为治疗提供支持。2023年7月和2024年7月，FDA相继批准了两种用于早期阿尔茨海默症治疗的单克隆抗体药物：仑卡奈单抗 (lecanemab) 和多奈单抗 (donanemab)。这些药物通过减少大脑中的淀粉样β斑块，从而减缓患者的认知能力衰退，延缓幅度可达25%至35%。尽管这些药物无法治愈阿尔茨海默症，但它们是首批针对疾病病因进行干预的药物，能够延长患者在早期阶段的停留时间。这种延长意味着患者能够在相对轻度的认知功能障碍状态下维持更长时间，从而保持更高的生活质量。然而，根据FDA的规定，这些药物的开具需要在确认患者大脑中存在淀粉样β斑块后方可进行，而血液检测的进步为这种确认提供了一种快速而有效的手段。这对于改善患者的治疗路径具有重要意义，因为诊断过程越快，治疗的启动也就越及时，这对于疾病的控制至关重要。血液检测的有效性：来自真实世界的数据支持2024年，瑞典隆德大学 (Lund University) 神经生物学家奥斯卡·汉森 (Oskar Hansson) 及其团队进行了一项研究，评估了PrecivityAD血液检测在初级保健环境中的有效性。这种血液检测由C2N Diagnostics公司开发，旨在检测血液中的淀粉样β标志物。研究结果显示，在真实的初级保健环境中，血液检测的诊断准确性与实验室中优化条件下的表现相当，达到90%的准确率。而相比之下，依靠认知测试和CT扫描的初级保健医生的诊断准确率为61%，痴呆症专家则为73%。研究进一步发现，结合淀粉样β和tau蛋白的检测可以将准确性提高至95%。汉森指出，通过设定双重临界值，或许能够进一步优化检测的有效性，减少不必要的后续检测，降低患者的经济和心理负担。双重临界值的设定意味着，可以在较低的标志物水平下排除疾病，在较高的标志物水平下确诊阿尔茨海默症，而对于处于中间灰色区域的个体，则可以进行进一步的CSF或PET检测。这种分层诊断策略不仅可以节约医疗资源，还能够避免过度诊断带来的负面影响。其他类型痴呆的血液标志物检测除了阿尔茨海默症，研究人员还在开发用于鉴别其他类型痴呆的血液标志物检测。例如，2022年，梅奥诊所实验室 (Mayo Clinic Laboratories) 开发了神经丝轻链 (neurofilament light chain, NFLC) 血液检测，这种蛋白质在神经元受损时增加，尽管它不是阿尔茨海默症特异性标志物，但可以帮助排除其他神经系统疾病的可能性。NFLC的增加在多种神经退行性疾病中都有观察到，包括多发性硬化症 (multiple sclerosis) 和肌萎缩侧索硬化症 (amyotrophic lateral sclerosis, ALS)，因此它在鉴别不同痴呆类型的过程中具有重要作用。此外，2023年底，英国牛津大学 (University of Oxford) 的研究人员开发了一种检测α-突触核蛋白 (α-synuclein) 的血液检测，这种蛋白与帕金森病 (Parkinson's disease) 及路易体痴呆 (Lewy body dementia) 密切相关。这些进展使研究人员对未来通过早期筛查进行有效干预充满希望。早期筛查对于帕金森病等疾病尤其重要，因为这些疾病的症状通常在神经损伤积累多年后才表现出来，通过早期检测可以在症状出现前进行干预，从而延缓疾病的进展。早期干预的潜力阿尔茨海默症的血液检测不仅可以用于确诊已经出现症状的患者，还可以用于挑选临床试验的受试者。研究表明，淀粉样β斑块和tau蛋白缠结的累积可能早于临床症状十多年。通过早期检测并对高风险人群进行干预，有望阻止疾病的进展。例如，仑卡奈单抗和多奈单抗的生产商正分别开展针对无症状高风险人群的临床试验，测试这些药物是否能够预防疾病的进展。汉森认为，若证明这些药物在早期干预中的有效性，未来针对一定年龄和遗传风险人群的筛查将变得可行，例如对具有阿尔茨海默症基因风险的50岁以上人群进行筛查。这种筛查方式类似于目前对前列腺癌的前列腺特异性抗原 (prostate specific antigen, PSA) 检测。阿尔茨海默症的主要遗传风险因素之一是载脂蛋白E4 (apolipoprotein E4, APOE4) 基因，研究表明，携带两个APOE4等位基因的人群患阿尔茨海默症的风险显著增加。因此，对于这些高风险人群进行早期筛查，可以帮助他们及早采取预防措施，延缓疾病的发作。蛋白质组学衰老时钟：预测多种年龄相关疾病的工具除了针对阿尔茨海默症的检测，研究人员还尝试通过测量血液中的多种蛋白质水平来评估个体的生物学年龄，并预测其罹患多种年龄相关疾病的风险。例如，马萨诸塞州总医院 (Massachusetts General Hospital) 的公共卫生研究员奥斯汀·阿根蒂耶里 (Austin Argentieri) 及其团队创建了一个"蛋白质组学衰老时钟 (proteomic ageing clock)" 模型，通过分析超过45,000名个体的数据，发现血液中204种蛋白质的水平可以有效预测个体未来10至15年内罹患阿尔茨海默症、癌症和糖尿病等疾病的风险。蛋白质组学衰老时钟的优势在于它能够综合反映机体的生物学状态，而不仅仅是基于时间的线性测量。研究表明，那些生物学年龄明显高于实际年龄的个体，其罹患阿尔茨海默症的风险是正常人的6倍。此外，这些人群罹患其他退行性疾病和慢性病的风险也显著增加。阿根蒂耶里强调，这种蛋白质组学时钟并不是用于诊断某种特定疾病的工具，而是用于预测个体患病风险，帮助高风险人群采取相应的预防措施，以降低未来的患病风险。例如，对于那些被检测为生物学年龄远高于实际年龄的人群，医生可以建议他们通过改变生活方式来降低风险，例如增加体育锻炼、改善饮食习惯、保持心理健康等。此外，这种衰老时钟还可能帮助识别那些在临床症状出现之前处于疾病早期阶段的人群，从而为这些个体提供早期干预的机会。痴呆症诊断与治疗的新希望在确诊阿尔茨海默症后，迪茨通过生活方式的改变为自己找到了新的方向。他服用了多奈哌齐 (donepezil) 来缓解症状，并加入了支持小组，保持社交活动，改善饮食，并停止饮酒。他认为，血液检测的进展将为更多的患者及其家庭带来极大的帮助，让人们可以尽早得到诊断，减少漫长而焦虑的等待过程。早期诊断不仅能为患者带来心理上的安慰，还能让他们及早接受治疗，从而延缓症状的加重。更为振奋人心的是，研究人员如今开始讨论阿尔茨海默症的"治愈"潜力。这为无数患者及其家庭带来了新的希望，也让人们相信，未来的某一天，我们的子孙不再需要为这种疾病而担忧。研究人员正在积极研究新型治疗手段，包括基因疗法、疫苗以及靶向淀粉样β和tau蛋白的新药物。同时，社会对于痴呆症的认知和关注也在不断增加，各类公益组织和医疗机构正在为患者提供更多的支持和资源。总体而言，随着血液检测等新技术的兴起，阿尔茨海默症的诊断和治疗正在向着更加精准和个性化的方向发展。通过早期检测、及早干预，以及不断发展的创新疗法，未来有望显著改善患者的生活质量，甚至实现对疾病的根本性控制。正如迪茨所说，这一切让人们对于未来充满了乐观和希望。参考文献
Barthélemy, N. R. et al. Nature Med. 30, 1085–1095 (2024).Palmqvist, S. et al. JAMA 332, 1245–1257 (2024).Argentieri, M. A. et al. Nature Med. 30, 2450–2460 (2024).https://www.nature.com/articles/d41586-024-03456-5责编|探索君
排版|探索君
转载请注明来源于【生物探索】
End
