匹兹堡大学开发的一种生物标志物测试可以在脑部扫描出现前数年检测到少量易凝结的 tau 蛋白，从而能够早期诊断阿尔茨海默病。该测试可在最早阶段识别 tau 蛋白的形成，有可能在发生严重脑损伤之前及时采用新疗法进行干预。
一种新的生物标志物测试可以在脑部扫描显示之前十年内检测到早期 tau 蛋白聚集，从而改善早期阿尔茨海默病的诊断。与淀粉样β蛋白不同，tau 神经原纤维缠结与认知能力下降直接相关。
根据《自然医学》杂志发表的新研究，在 tau 缠结出现在阿尔茨海默病患者脑部扫描中的数年前，匹兹堡大学医学院开发的一种生物标志物测试可以检测到大脑、脑脊液和可能的血液中易于聚集的少量 tau 蛋白，以及其错误折叠的病理形式。
该脑脊液测试与认知能力下降的严重程度相关，与脑淀粉样蛋白沉积等因素无关，为早期诊断和干预提供了潜在途径。
由于淀粉样β蛋白异常通常在阿尔茨海默病的tau病理之前出现，因此大多数生物标志物研究都优先检测淀粉样β蛋白的变化。然而，tau蛋白聚集成有序结构（病理学家称之为“神经原纤维缠结”）是阿尔茨海默病的一个更具决定性的事件，因为它与患者认知变化的关联性更强。
“我们的测试可以识别出 tau 缠结形成的早期阶段——比任何 tau 团块在脑部扫描中出现的时间早 10 年，”资深作者、匹兹堡大学精神病学助理教授 Thomas Karikari 博士说道：“早期检测是更成功地治疗阿尔茨海默病的关键，因为试验表明，与脑部 tau 沉积物较多的患者相比，几乎没有或完全没有可量化的不溶性 tau 缠结的患者更有可能从新疗法中受益。”
Thomas Karikari 博士。图片来源：匹兹堡大学医学中心（UPMC）
需要更可靠的 Tau 生物标志物由于许多脑内有淀粉样β蛋白斑块的老年人在其一生中不会出现阿尔茨海默病的认知症状，因此阿尔茨海默病协会制定的广泛采用的诊断框架指定了诊断该疾病所必需的三个神经病理学支柱——tau 和淀粉样β蛋白病理以及神经退行性病变的共同存在。
在寻找阿尔茨海默病的早期和可获取的生物标记物的过程中，Karikari 的早期研究表明，一种大脑特异性的 tau 形式（称为 BD-tau）可以在血液中测量，并可靠地指示阿尔茨海默病特异性神经变性的存在。几年前，Karikari发现，血液中磷酸化 tau 的特定形式（p-tau181、p-tau217和p-tau212）可以预测大脑淀粉样蛋白的存在，而无需进行昂贵且耗时的大脑成像。
但这些工具主要检测淀粉样蛋白病理，因此早期检测 tau 的问题仍然迫在眉睫。虽然 tau-PET 仍然是预测大脑中 tau 负担的可靠和准确指标，但该测试的实用性受到可用性、低分辨率、高成本、劳动力和灵敏度的限制。目前，只有当大脑中存在大量神经原纤维缠结时，tau-PET 扫描才能拾取来自神经原纤维缠结的信号，此时大脑病理程度已经变得明显，并且不易逆转。
早期 Tau 检测的突破在这项最新研究中，Karikari 及其团队利用生物化学和分子生物学工具，确定了 tau 蛋白的核心区域，该区域对于神经原纤维缠结的形成必不可少。检测该 111 个氨基酸核心区域内的位点（他们称之为 tau 258-368序列）可以识别容易聚集的 tau 蛋白，并有助于启动进一步的诊断和早期治疗。特别是，两个新的磷酸化位点 p-tau-262 和 p-tau-356 可以准确告知早期 tau 聚集的状态，通过适当的干预，这种聚集可能会被逆转。
“淀粉样蛋白β是引火物，tau是火柴。大部分大脑中存在淀粉样蛋白β沉积的人永远不会患上痴呆症。但是一旦tau缠结在脑部扫描中亮起，可能就来不及扑灭大火，他们的认知健康可能会迅速恶化，”Karikari 指出：“早期检测容易缠结的tau可以识别出可能患上阿尔茨海默病相关认知衰退的个体，并可以通过新一代疗法提供帮助。”
本研究得到了美国国家老龄研究所（拨款 R01AG083874、U24AG082930、P30AG066468、RF1AG052525-01A1、R01AG053952、R37AG023651、RF1AG025516、R01AG073267、R01AG075336、R01AG072641、P01AG14449 和 P01AG025204 等）、瑞典研究委员会（拨款 2021-03244）、阿尔茨海默病协会（拨款 AARF-21-850325）、瑞典阿尔茨海默病基金会、Aina (Ann) Wallströms 和 Mary-Ann Sjöbloms 基金会、Emil 和 Wera Cornells 基金会以及教授捐赠基金等的支持来自匹兹堡大学精神病学系的基金。
参考文献：“磷酸化 tau 丝氨酸 262 和丝氨酸 356 作为阿尔茨海默病中预缠结可溶性 tau 组装体的生物标志物”作者：Tohidul Islam、Emily Hill、Eric E. Abrahamson、Stijn Servaes、Denis S. Smirnov、Xuemei Zeng、Anuradha Sehrawat、Yijun Chen、Przemysław R. Kac、Hlin Kvartsberg、Maria Olsson，艾玛·绍恩斯、费尔南多·冈萨雷斯-奥尔蒂斯、约瑟夫·泰里奥、塞西尔·蒂索、伊万娜·德尔·波波洛、内斯林·拉赫穆尼、艾比·理查森、维多利亚·米切尔、亨利克·泽特伯格、塔里克·A·帕斯考尔、塔玛琳·拉什利、马克·J·沃尔、道格拉斯·加拉斯科、佩德罗·罗莎-内托、米洛斯·D·伊科诺莫维奇、卡吉·布伦诺和托马斯·K·沃尔卡里卡里， 2025 年 2 月 10 日，自然医学。DOI：10.1038/s41591-024-03400-0
来源：匹兹堡大学（PITT）
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