咸丰六年（1856年）上半年，太平军在湖北、江西与安徽等地接连告捷，并于扬州击溃了江北大营，在镇江和天京重创清军的江南大营，战局一片大好。从武汉至镇江的长江水域，船只通行无阻，这条黄金水道成为太平天国连接东西、协调南北的战略生命线。
然而，在这表面繁荣的背后，太平天国领导层内部的矛盾却日益尖锐。洪秀全与杨秀清之间，以及杨秀清与韦昌辉、石达开之间的关系逐渐恶化，裂痕愈发明显。最终，同年秋季爆发了令人心痛的天京事变，这一事件成为太平天国历史上的重大转折点。
自定都南京以来，随着西征胜利及天京周边地区的稳固，太平天国迎来了军事上的巅峰时期。然而，有利的局势并未促使领导人保持清醒头脑，反而因沉溺于胜利而迷失方向。特别是洪秀全与杨秀清，权力欲望与奢靡思想愈发膨胀。
定都南京后不久，他们便开始大肆修建宫殿，拆毁大量民房，调用数以万计的劳动力，耗巨资打造奢华宏伟的天王府与东王府。这种行为不仅耗费了大量资源，也使民众负担加重，为日后危机埋下了隐患。
天王府规模宏大，周长十余里，墙体高达数丈，分为内外两重。其后花园设计精巧，尽显金碧辉煌之态。杨秀清修建东王府时，不惜拆除大量民房与商铺。
尽管东王府的规模和气派略逊于天王府，但仍然占地数里，城墙高耸。天王从民间广选嫔妃的行为，成为诸王效仿的先例，给百姓带来了深重的负担。
杨秀清的生活极为奢侈，出行时讲究排场。每次他巡视天京，全城都会鸣放礼炮，行人需回避并跪拜于街头。他的仪仗队规模庞大，多达数千人，绵延两三里地，同时配有鼓乐相伴。
太平天国沿袭封建君主制度，制定了严格的礼仪规范。对于诸王及其家属、亲眷和各级官员的称谓，有着繁复而细致的规定，不容许有任何差错。此外，在服饰、仪仗、卫队、车马等方面也有明确的等级区分。例如，天王的轿夫有六十四人，东王则为四十八人，即便是最低级别的两司马，也有四名轿夫。随着时间推移，洪杨之间的矛盾以及杨韦之间的冲突逐渐显现，使得太平天国领导层内部关系变得复杂微妙。
洪秀全与杨秀清之间的矛盾，主要源于杨秀清的专横跋扈，导致天王权力被架空。
不得不承认，杨秀清是一位极具才干的人物。从金田起义到定都南京，他实际上承担着军政事务的主要指挥职责。他统筹太平天国的军事与政务，辅佐洪秀全，并深得人心。然而，在定都南京之后，杨秀清的个人权威欲望急剧膨胀，行事愈发张扬，毫无顾忌。
随着军事上的接连胜利，杨秀清自恃功高，逐渐独断专行，使洪秀全形同虚设。凡是涉及太平天国的重大军政决策，都必须先在东王府商议妥当，再转呈天王批准，而天王往往只能被动接受。此外，杨秀清频繁假借“天父下凡附体”之名，要求洪秀全跪拜于前，甚至公开指责其过失，还曾用棍棒责打洪秀全。
从定都南京至天京事变前夕，虽然杨秀清扮演“天父下凡”的次数并不多，但其中有三次直接针对洪秀全。例如，定都南京半年后，杨秀清抓住洪秀全虐待女官的小事大做文章，再次以“天父下凡”的形式，命令洪秀全跪地认错，并判处四十杖刑。
韦昌辉等大臣纷纷跪地求情，甚至提出愿替天王受罚，却遭到杨秀清拒绝。
最终，洪秀全无奈之下只得跪地认错。就在他即将挨打之际，杨秀清突然改口称：“既然已知错，便饶恕你一次。”这才结束了这场闹剧。事后，洪秀全心中满是愤怒。
杨秀清意识到事情闹得有些过分，便主动前往天王府安抚洪秀全。洪秀全破例在金龙殿设宴款待杨秀清，但内心的不满并未消散。
洪秀全不愿继续忍受大权旁落的局面，加之其性格刚烈，使得两人之间的矛盾日益激化，最终成为天京事变的重要导火索。
杨秀清与韦昌辉之间的矛盾十分突出。韦昌辉出身地主家庭，加入“拜上帝会”后表现得十分坚决，他变卖家产用于制造武器，筹备起义，并且带领整个家族参与“拜上帝会”及太平军，是金田起义的重要发起者之一。在冯云山、萧朝贵相继牺牲后，韦昌辉的地位仅次于杨秀清，且常常在外领兵作战。这无疑对杨秀清构成了潜在的威胁。
韦昌辉曾接受过一定的教育，颇具才气，这一点也引起了杨秀清的忌惮。加之杨秀清居功自傲，目中无人，对韦昌辉缺乏应有的尊重，使得韦昌辉屡次受到侮辱，从而心生怨恨。
咸丰六年（1856年），杨秀清在太平天国取得一系列军事胜利后，逐渐变得居功自傲。他企图进一步提升自己的地位，甚至要求获得“万岁”的尊号，这直接威胁到了天王洪秀全的权威。
同年六七月间，杨秀清假借“天父下凡附体”之名，召见洪秀全到东王府接受指令。洪秀全到场后，杨秀清以天父的口吻质问洪秀全：“你与东王都是我的儿子，东王立下了如此巨大的功劳，岂止是九千岁？”
洪秀全回应道：“东王为江山劳苦功高，理应称万岁。”
杨秀清又追问：“那么东世子岂止千岁？”
洪秀全无奈答道：“既然东王称万岁，那么东世子也当称万岁，并世代承袭。”
杨秀清逼迫封号的行为让洪秀全深感不安，意识到自己的地位正面临严重威胁。
然而，鉴于杨秀清权势滔天，洪秀全表面上答应会在八月杨秀清生日时为其加封，暗地里却迅速密令韦昌辉、石达开、秦日纲等人火速返回天京，谋划铲除杨秀清。
当时，北王韦昌辉正在江西战场，翼王石达开驻守湖北，燕王秦日纲则在丹阳前线。接到命令后，韦昌辉马不停蹄地率两千人赶回天京。途中，他在天京附近遇到了秦日纲，便劝说他也一同回京对付杨秀清。秦日纲平日对杨秀清专横跋扈的行为早已心生不满，于是决定跟随韦昌辉于八月三日深夜抵达天京，并立即封锁了城内的交通要道。
次日凌晨，韦昌辉率领亲信突袭东王府，成功刺杀了杨秀清及其全家老小，其部下也遭到了大规模屠戮。当天清晨，东王府内外尸横遍地，惨烈至极。
这一事件标志着太平天国内部权力斗争达到了顶点，同时也为后续的内乱埋下了伏笔。
石达开得知变故后，立即从武汉洪山驻地赶回天京。面对天京城内大规模的屠杀，他极为不满，当面劝韦昌辉停止滥杀无辜。然而，韦昌辉因石达开的反对而心生歹意，企图加害石达开。
察觉到危险逼近，石达开火速连夜逃离天京。
韦昌辉却对石达开的家人痛施杀手，将其妻儿老母尽数屠戮。石达开逃至安庆后，起兵声讨韦昌辉，并向洪秀全提出交出韦昌辉的人头，否则将武力攻打天京。
然而，在洪秀全的默许下，韦昌辉继续对东王余党展开追杀。
随着局势进一步恶化，洪秀全不得不下令制止韦昌辉的暴行。
但韦昌辉接到诏书后勃然大怒，声称：“我为他除大害，如今反而责备我是想沽名钓誉吗？”
随后，韦昌辉派兵进攻天王府，双方僵持数十日。
韦昌辉的残暴行为早已激起天京城内军民的强烈愤慨。十月，石达开大军压境，洪秀全最终下诏，处死韦昌辉。秦日纲及其同伙二百余人亦被诛杀。事后，洪秀全命人将韦昌辉等人的首级送往安徽宁国府，交由石达开验明正身，并邀请他回京辅政。
十月底，石达开率领部队返回天京，城内一片欢腾。石达开自幼饱读诗书，胸怀壮志，性格平易近人，重情重义，注重实际，是一位难得的文武兼备的统帅。
在天京事变中，石达开谴责韦昌辉滥杀无辜并命令其停止的行为是正义之举，之后又遭到排挤与迫害，深得民众同情。他起兵平乱也是合乎情理的。若非石达开强大的军事压力，韦昌辉恐怕难以迅速被镇压。因此，石达开得到了朝中文武百官的广泛支持与拥戴。全体官员向天王举荐石达开总揽朝政，辅佐天王治理国家。
然而，内乱的阴影并未完全消散；加之洪秀全长期脱离群众，不了解实际情况，且逐渐走向腐化，周围又充斥着阿谀奉承、搬弄是非的小人，导致他的思想变得狭隘保守，常常疑神疑鬼。
杨韦事件对洪秀全打击巨大，使他对大多数功臣失去了信任，除了任用洪氏家族成员外，对外姓大臣则不愿信任和重用。
因此，他对备受众人敬重的石达开也心存猜忌，不肯委以重任，反而将自己的两个无能哥哥洪仁发和洪仁达封为安王和福王，参与朝政，以此牵制石达开。这不仅让石达开感到失望不满，也引发了满朝文武的反感。
石达开的心腹谋士张遂谋趁机进言道：“王爷在军中威望甚高，又何必甘居人下？中原局势错综复杂，难以驾驭，不如入主四川，仿效当年刘备之举，开创三分天下的伟业。”
石达开在天京小心谨慎地度过了半年有余，他忧虑会遭到洪氏兄弟的暗算，也担心自己会步杨秀清的后尘，经过权衡，最终做出了离开天京的决定。
1857年5月，石达开带领部下离开天京。一路上，他张贴告示，声称因自己对天王的一片赤诚未能得到认可，加上天王对其心存猜忌，担心自身安危，所以不得不选择离京远征。
石达开离去时，有十余万太平军精锐随行，导致天京仅剩老弱病残的士兵驻守。一时间，太平天国的军政事务陷入无人主持的瘫痪状态，洪秀全几乎成为孤家寡人。这让他十分焦虑，于是下令百官想尽办法迎接石达开回归。
然而，石达开坚决拒绝返回，并在安庆驻扎了近半年。假如他能以安庆为据点，与天京形成犄角之势，相互支援，这对太平天国的事业无疑是大有裨益的。但遗憾的是，他决心远征，企图占据四川另立门户，最终走向了流寇主义的道路，严重削弱了自身实力。
同年8月，石达开从皖南进入江西，随后辗转于浙江、福建等地，屡次遭到清军的打击。次年9月，他又经江西进入湖南，第二年退回广西。此时，石达开及其部下普遍产生了悲观失望的情绪，许多部下相继脱离他，辗转回到江西，与李秀成领导的太平军会合。
同治二年（1863年）三月二十七日，石达开率领三四万大军来到大渡河边的紫打地，准备渡河进军成都。不料夜间河水猛涨数丈，大军渡河计划被迫中断。
石达开选择等待水势减退后再行渡河，然而清军此时赶到，与当地土司军队联手，将石达开的部队重重包围。北面是大渡河，对岸由清军总兵唐友耕严密封锁；西面松林河有土司王应元驻守；东面马鞍山为土司承恩岭把守；南面山路险峻，被承恩岭砍倒的千年古树堵塞，同时还有清军参将杨应刚据守。石达开陷入四面受敌的绝境。
石达开命令士兵造船扎筏，多次尝试抢渡大渡河，但均被对岸清军击沉，损失惨重，死伤超过一万人。
石达开意识到局势危急，在四月十七日指挥全军突围，分别向大渡河和松林河发起冲锋，却再次遭到清军和土司部队的顽强抵抗。加之河水湍急，抢渡行动再次失败，部队伤亡过半。由于长期被困，石部弹尽粮绝，将士们甚至“杀马而食”，继而以桑叶充饥，最终出现杀人相食的惨状。
四月二十三日，清军攻破紫打地石部的大本营。石达开率残余七八千人撤至老鸦漩，又被清军阻挡，辎重全部丢失，进退无路。
在绝望之际，石达开的妻子妾室五人抱着两个幼子携手投河自尽，石达开也打算投河自杀，但转念想到或许投降可以保全性命。此时，清军高悬“投诚免死”的旗帜，企图瓦解石达开的军心。
石达开遂写信给四川总督骆秉章请求投降，表示愿意牺牲自己换取部下的赦免，并天真地提出希望清军能够根据才能提拔自己的部下。
清军趁机施展阴谋，派杨应刚等人前往石营劝降，并发誓遵守承诺。石达开信以为真，与之订立盟约。次日，石达开带着5岁的儿子石定忠、宰辅曾仕和等前往洗马姑清营谈判投降条件，结果被骗俘虏，随后被押送至成都。
石达开兵败被俘后，始终保持从容镇定的态度，没有说过一句乞求饶恕的话。就连敌方也承认，他的投降是出于无奈，并非真心归顺。同年五月十日，石达开在成都遭受凌迟处死，年仅33岁。他的数千名部下也被残忍杀害，甚至连他年仅5岁的儿子也没能幸免。
天京事变成为了太平天国由盛转衰的关键转折点，极大地削弱了太平天国的军事实力，导致朝中缺乏得力将领，国家人才凋零，天京防御空虚的严峻局面。清军趁此机会发动反击，从长江上游重新集结力量，沿江而下对太平军展开全面反攻。
咸丰六年（1856年），清军成功收复武汉并围困九江。同时，江北大营与江南大营也得以恢复元气，再次将天京包围。到了咸丰七年十月，清军攻占镇江；咸丰八年四月又攻克九江，致使太平军在江西的大片领土相继丢失。
