乙肝治愈率达90%的贺拉普肽：是“治愈”的曙光还是漫长的等待？



乙肝病毒的根治一直是医学界的难题。现有的核苷类似物（如恩替卡韦、替诺福韦）虽能有效抑制病毒复制，却难以清除肝细胞核内的共价闭合环状DNA（cccDNA）——这种“病毒种子库”的存在，使得乙肝无法彻底治愈。而贺拉普肽（Hepalatide）的横空出世，因其靶向Na+-牛磺胆酸共转运多肽（NTCP）的创新机制，被寄予了“阻断病毒进入肝细胞、实现功能性治愈”的厚望。然而，从2013年首次披露靶点到如今二期临床的“十年长跑”，这一期待是否过于乐观？今天我们来讲一讲贺拉普肽,“治愈”的曙光还是漫长的等待.

乙肝病毒（HBV）感染肝细胞的关键一步，是通过与肝细胞膜上的NTCP受体结合后侵入细胞。贺拉普肽作为NTCP抑制剂，其核心设计理念是“堵住病毒入侵的大门”——通过竞争性结合NTCP，阻止病毒进入新细胞。理论上，若病毒无法感染新生的肝细胞，随着原有感染细胞的自然衰老凋亡，cccDNA库可能逐渐耗尽，最终实现病毒清除。

这一机制与现有药物形成互补：核苷类似物抑制病毒复制，贺拉普肽阻断新感染，二者联用或可形成“关门打狗”的效果。但理论终需实践验证。目前公开的临床前数据显示，贺拉普肽对病毒进入的抑制率可达90%以上，但动物模型中的“治愈”能否转化到人体，仍是未知数。

贺拉普肽的研发时间线堪称“马拉松”：

- 2013年：贺普药业首次公布NTCP靶点研究；

- 2016年：启动Ⅰ期临床试验，评估安全性；

- 2020年：进入Ⅱ期临床，探索剂量与初步疗效；

- 2023年至今：Ⅱ期仍在进行，未披露关键数据。

1. 安全性隐忧：NTCP不仅是病毒受体，还参与胆酸代谢。长期抑制NTCP可能导致胆酸蓄积，引发肝损伤或代谢紊乱。Ⅰ期临床虽未报告严重毒性，但长期用药风险仍需观察。

2. 疗效不确定性：即便阻断病毒进入，已感染的肝细胞仍携带cccDNA。若肝细胞更新速度慢于病毒“复活”速度，单药治疗可能无法实现治愈。

3. 临床试验设计难题：乙肝治愈需要长期随访（至少1-2年），且需联合用药验证协同效应，进一步拉长研发周期。

目前有限的Ⅱ期数据显示，贺拉普肽单药治疗可使部分患者血清HBV DNA水平下降，但HBsAg（乙肝表面抗原）阴转率极低，提示其单药难以实现功能性治愈。不过，业内更关注其联合用药潜力：

- 与核苷类似物联用：阻断新感染+抑制复制，或加速cccDNA库衰减；

- 与免疫调节剂联用（如干扰素、治疗性疫苗）：清除残留感染细胞。

这种“组合拳”策略在部分早期试验中展现希望，但需大规模Ⅲ期临床验证。此外，贺拉普肽对cccDNA的直接作用尚未明确，若不能影响已整合的病毒DNA，其“根治”价值将大打折扣。

根据药物研发规律，若贺拉普肽Ⅱ期数据积极，最快需2-3年完成Ⅲ期临床，再经1-2年审批上市。这意味着乐观估计上市时间为2028-2030年。然而，以下风险可能延缓进程：

- 资金压力：长期研发对药企财力是巨大考验，尤其面对竞品（如GSK的bepirovirsen）的追赶；

- 疗效天花板：若联合用药仅能实现HBsAg清除（而非彻底治愈），市场价值将受限；

- 替代疗法冲击：基因编辑（如CRISPR靶向cccDNA）、RNA干扰等新技术正在崛起，可能颠覆现有治疗格局。

贺拉普肽的NTCP阻断机制无疑是乙肝治疗的重要创新，但其“单药治愈”的愿景可能过于理想化。更现实的路径是作为联合疗法的基石，与其他药物协同攻克cccDNA难题。此外，乙肝治愈不仅依赖药物突破，还需解决免疫耐受、肝细胞再生等多重生物学障碍。

对患者而言，贺拉普肽的漫长研发周期提示了一个残酷现实：科学突破从实验室到病床，需要耐心与时间。与其盲目等待“神药”，不如积极管理现有治疗（如规律抗病毒、定期监测），同时关注多种在研疗法的进展。毕竟，乙肝的终极治愈，或许不是单一药物的胜利，而是一场“多靶点围剿”的协同战役。