随着基因组学研究的进展，基于驱动基因的靶向药物问世引领了肺癌治疗史上的重要变革。EGFR基因的突变在亚洲人种所患的非小细胞肺癌（NSCLC）中最常见，中国患者突变率35%~40%，常见突变位点发生在18、19、20和21号外显子上。其中19号外显子缺失突变占45%，21号外显子L858R点突变占40%~45%，这两种突变为常见突变。除19与21号外显子外，其他突变的发生概率较低，被称为罕见突变。近年来，EGFR20号外显子插入（ex20ins）突变的发生率有所提升，占中国肺癌患者总数的2.1%~2.24%，这类患者预后更差。
本文结合NEJM、J Clin Oncol等杂志的近期论文，梳理EGFR突变患者的整体诊疗思路、常用方案和临床挑战。聚焦晚期EGFR突变NSCLC的靶向治疗。
EGFR-TKI在不可切除及晚期患者中的使用EGFR-TKI用作放化疗后的巩固治疗
对于无法切除的NSCLC患者，PACIFIC试验确立了在完成明确的放化疗后使用度伐利尤单抗（一种抗PD-L1药物）进行为期1年的巩固治疗的标准治疗方案。在EGFR突变NSCLC的亚组分析中（n=35），使用度伐利尤单抗的中位无进展生存（PFS）期是11.2个月，而使用安慰剂的是10.9个月[HR=0.91（95% CI，0.39~2.13）]，总生存期（OS）期没有差异[46.8个月对43.0个月，HR=1.02（95% CI，0.39~2.63）]。这一结果提示EGFR突变的晚期NSCLC患者从免疫检查点阻断剂（ICB）单药治疗中获益不明显。
在明确的放化疗后使用EGFR-TKI进行巩固治疗是否会改善结果是一个备受关注的问题。随机的III期LAURA试验对完成明确的放化疗后使用奥希替尼与安慰剂直至进展的治疗效果进行了比较，奥希替尼组和安慰剂组经BICR评估的中位PFS期分别为39.1个月对5.6个月（P< 0.001），HR 为0.16，PFS期曲线从治疗初始就开始分离，提示三代EGFR-TKI奥希替尼能够显著改善EGFR突变III期不可切除NSCLC患者根治性放化疗后的PFS期，疾病进展或死亡风险显著降低84%。
在出现新发病灶的患者中，奥希替尼组相较于安慰剂组的新发病灶发生率明显降低（22%对68%），两组最常见的新发病灶部位均为脑部和肺部，但奥希替尼组可明显减少新发中枢神经系统（CNS）病灶的产生（8%对29%），提示奥希替尼巩固治疗或可有效预防新发CNS转移。
EGFR-TKI对比化疗
自里程碑式的IPASS研究证明吉非替尼优于铂类双药化疗后，多项试验证实了TKI在经典敏感型EGFR突变患者治疗中的基石地位。尽管生存率显著提高，治疗方案的多样性也给医生和患者带来了新的挑战。
第一代EGFR-TKI吉非替尼和厄洛替尼在六项随机对照试验中证实对比铂类双药化疗，EGFR中位PFS期为9.2个月~13.1个月，中位OS期为21.6个月~36个月。二代EGFR-TKI阿法替尼中位PFS期为11个月，中位OS期为23.1个月~28.2个月。
一代TKI类药物治疗进展且携带T790M突变的局部晚期或转移性NSCLC患者，AURA3研究提示奥希替尼组的中位PFS期、客观缓解率（ORR）明显优于化疗组。首次明确了二次突变引起耐药，可以针对耐药靶点设计新的药物，开启TKI耐药机制研究之路。
III期FLAURA试验比较了奥希替尼与吉非替尼/厄洛替尼在既往未经治疗的EGFR突变（ex19del/L858R）晚期NSCLC患者中的疗效，结果显示奥希替尼组第一代EGFR-TKIs组ORR相似，但中位PFS期明显延长（18.9个月对10.2个月，HR=0.46；95% CI，0.37~0.57；P<0.001）和中位OS期（38.6个月对对31.8个月；HR=0.80；95% CI，0.64~1.00；P=0.046）。更为重要的是，与第一代TKI相比，奥希替尼具有更好的耐受性和更高的颅内活性，其中枢神经系统ORR（91%对68%）和中枢神经系统PFS期（未达到对13.9个月；HR=0.48；95% CI，0.26~0.86；P=0.014）也显著提高。这些结果促使晚期EGFR突变NSCLC患者选择奥希替尼作为一线治疗。
EGFR-TKI联合治疗探索
为了提高EGFR-TKI的疗效，研究人员在EGFR突变晚期NSCLC一线治疗中评估了几种联合策略。除了增强细胞毒性外，这些联合用药方案还旨在防止MET扩增等常见的耐药机制。第一种联合方法是增加化疗，在两项随机III期试验中，在第一代EGFR-TKI基础上加用铂类-培美曲塞化疗显著改善了PFS，但OS期改善并不一致。
FLAURA2研究FLAURA2研究是首个探讨三代EGFR-TKI联合化疗一线治疗EGFR敏感突变晚期NSCLC的研究，联合组中位PFS期明显延长（25.5个月对16.7个月；HR=0.62；95% CI，0.49~0.79；P<0.001），ORR也更高（83%对76%）。联合治疗组的中枢神经系统生存期有所改善（中位30.2个月对27.6个月；HR=0.58；95% CI，0.33~1.01；P=0.0548），中枢神经系统ORR为88%。这项研究成功开拓了EGFR突变阳性患者一线联合治疗策略，引发了如何开展联合治疗研究的大讨论。
MARIPOSA研究III期MARIPOSA试验比较了EGFR-MET双特异性抗体amivantamab联合lazertinib与奥希替尼单药治疗的效果，以研究者评估的PFS期作为主要研究终点。Amivantamab联合lazertinib报告的PFS期显著长于奥希替尼[23.7个月对16.6个月，HR=0.70（95% CI，0.58至0.85），P<0.001]，尽管ORR相似（86%对85%）。Lazertinib单药治疗似乎与奥希替尼具有可比的疗效（中位PFS为18.5个月）。值得注意的是，amivantamab联合lazertinib的3级及以上治疗相关不良事件（TRAE）的比例高于奥希替尼（75%对比43%），导致35%的患者停药，8%的患者死亡。几乎三分之二的患者出现了输注相关反应，37%的患者在接受amivantamab联合lazertinib治疗时发展为静脉血栓栓塞（VTE），而奥希替尼组为9%。
FLAURA2和MARIPOSA试验是首个证明联合疗法优于奥希替尼单药的研究，而之前使用贝伐珠单抗加奥希替尼的研究结果为阴性，但这两项研究的OS数据尚未成熟。然而，PFS期的改善是以毒性增加为代价的，这强调了谨慎选择患者的重要性。
第三代EGFR-TKI单药或联合用药在EGFR突变晚期NSCLC一线治疗中的临床应用
目前，晚期EGFR突变NSCLC的一线治疗，除了延长生存期，治疗建议还应个体化，并考虑每位患者的需求和偏好。必须进行风险分层、毒性以及经济的平衡，以平衡新型治疗方法的风险效益比。
本文来源于中国医学论坛报“【听见呼吸】跟着“国家队”学EGFR突变NSCLC靶向治疗”体系化专题
作者：上海交通大学医学院附属胸科医院 逯海娇
审核：上海交通大学医学院附属胸科医院 储天晴
作者简介
逯海娇
上海交通大学医学院附属胸科医院
上海交通大学医学院附属胸科医院呼吸内科 主治医师
上海交通大学医学院 肿瘤学博士
Clinical Cancer Research、Cell death and differentiation、ACS Nano等期刊以第一作者发表SCI多篇，IF大于10三篇
主持国家自然科学基金、上海市扬帆专项青年基金、上海市卫健委青年基金
参与国家自然科学基金、上海市自然科学基金等多项课题
储天晴
上海交通大学医学院附属胸科医院
上海交通大学医学院附属胸科医院临床研究中心主任，临床研究病房主任
上海交通大学医学院附属胸科医院呼吸内科，主任医师
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事
中国初级卫生保健基金会胸部肿瘤精准治疗专业委员会 主任委员
中国临床肿瘤学会抗血管靶向专业委员会 副主任委员
中国初级卫生保健基金会肿瘤临床转化研究委员会 副主任委员
中华医学会中华肺癌学院 执行秘书长
中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会 常务委员
中国医药教育协会肿瘤转移专业委员会 常务委员
中国初级卫生保健基金会肺部肿瘤慢性病专委会 常务委员
中国抗癌协会整合肿瘤专委会肺癌学组 副组长
中国抗癌协会肿瘤多学科诊疗专委会 委员
中国抗癌协会肿瘤微环境专业委员会 委员
中国临床肿瘤学会老年肿瘤防治专业委员会 委员
中国医药教育协会肺部肿瘤专业委员会 委员
中国医疗保健国际交流促进会肿瘤免疫学分会 委员
中国医疗保健国际交流促进会胸部肿瘤分会 委员
泛长三角胸部肿瘤联盟专委会 委员
上海市女医师协会肺癌专业委员会 秘书长
上海市抗癌协会转化医学专委会 常务委员
CSCO晚期NSCLC抗血管生成药物治疗中国专家共识 执笔人
【听见呼吸】专栏介绍
【听见呼吸】主题寓意取自非小细胞肺癌常见驱动基因靶点EGFR、ALK、ROS1首字母，组成EAR（耳朵），意在开启一场倾听肺癌治疗前沿、关注患者需求的学术探索之旅。首期专题聚焦于非小细胞肺癌中最为常见的靶点——EGFR突变，今后还将开展对ALK、ROS1、MET、RET等肺癌驱动基因靶点的专题介绍，期待通过系列文章为基层医生搭建一座通往肺癌靶向治疗最新进展的桥梁。
