脓毒症是感染引起的全身性炎症反应综合征，常导致多器官功能障碍，是全球重症医学的重大挑战。全球每年约有5000万新发病例，导致近1100万人死亡。目前，针对脓毒症引起的免疫损伤的治疗较为缺乏。胸腺肽α1作为一种具有多种功能的免疫调节多肽，在临床上已被广泛用于改善免疫功能受损，并在改善脓毒症患者的免疫功能和降低死亡率方面呈现积极作用。中国重症医学专家已对此进行了超过十年的研究探索。
为进一步验证胸腺肽α1在脓毒症治疗中的临床作用，中山大学附属第一医院重症医学科管向东教授和吴健锋教授带领团队，联合国内共22家重症中心，开展了一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床试验（TESTS研究），其研究成果于近日正式发表于国际顶尖医学期刊《英国医学杂志》（The BMJ）（影响因子：93.6分）。据悉，TESTS研究是目前全球重症医学界规模最大的脓毒症免疫调节治疗多中心随机对照（RCT）临床研究，此次发表也是中国首个脓毒症免疫调节治疗的RCT研究刊登于四大医学顶刊。
值此契机，《中国医学论坛报》荣幸邀请吴健锋教授接受访谈，解读研究数据并分享临床思考。现整理精粹如下。
研究官网截图
吴健锋教授访谈视频
Q1：感谢您接受我们的采访。首先，我们还是很想了解一下，TESTS研究的研究假设、研究背景和目的是什么？当年为什么会有一个这样严格的临床研究设计？
吴健锋教授：根据脓毒症定义，感染、宿主反应失调特别是免疫失调和器官功能损害是脓毒症发生发展的三个关键环节。指南只针对抗感染和器官功能支持进行推荐，对于如何进行免疫调节治疗，由于缺乏临床证据，并没有给出推荐意见。
我们之前进行了一个免疫调节治疗的多中心RCT研究，也就是ETASS研究。该研究已经有了一个初步的积极的结果，但样本量偏小，只有361例，且研究中心仅限于广州和佛山。所以为了验证该研究的结果，需要一个更大样本量、设计更严谨的临床研究。
Q2：TESTS研究结果显示，胸腺肽α1不能降低脓毒症患者28天病死率，但在60岁及以上脓毒症患者和合并慢性基础疾病脓毒症患者中却展现出获益趋势。对此，您如何评价？
吴健锋教授：TESTS研究是目前规模最大的脓毒症免疫调节治疗的多中心RCT研究，其结果显示胸腺肽α1在整体脓毒症患者群中未能显著降低28天病死率。尽管研究的主要终点未达到，但我们应该看到本研究的结果依然具有重要的科学和临床价值。这是因为，本研究通过交互作用分析发现，年龄和合并糖尿病等慢性基础疾病可能与胸腺肽α1存在交互作用，60岁及以上脓毒症患者和合并慢性基础疾病的脓毒症患者更可能从胸腺肽α1的治疗中获益，这为临床用药及后续研究提供了新的方向。
脓毒症是一个具有高度异质性的临床综合征。到目前为止，该领域针对所有人群的单一治疗措施的Ⅲ期临床研究大多以失败告终。但是每个药物都有其独特的药理作用和生物学功能，临床医生和研究者的任务就是根据这些特性找到适用的人群，这本身是符合医学规律的。
Q3：您刚才也提到TESTS研究的基础主要来源于管向东教授在2013年带领团队完成的一项361例脓毒症患者的多中心RCT研究（ETASS研究），该研究提示胸腺肽α1可使脓毒症28天病死率降低9%，而此次TESTS研究的结果则表明胸腺肽α1未能显著降低脓毒症患者的28天病死率。您如何看待这两项研究结果之间的差异？
吴健锋教授：首先，这两项研究的研究设计和研究目的不完全相同：ETASS研究是一项多中心、单盲的RCT探索性研究，样本量相对较小（361例患者）；而TESTS研究是一项多中心、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期验证性的临床试验，样本量更大（1106例患者），设计更严谨。
其次，两个研究的患者人群也不完全相同：TESTS研究的人群异质性更大，研究联合开展的22个中心近乎涵盖了中国所有地区；ETASS仅涵盖了广州和佛山市。
另外，两个研究患者的基线特点也不完全相同：ETASS研究的肿瘤患者比例更高，更有可能从治疗中获益。正如BMJ同期发表的对TEST研究的述评指出，TESTS研究可能排除了一部分可能从免疫治疗中获益的患者群体。
再者，两个研究所处的时代也不同。两个研究前后相隔8年整，这8年时间也是脓毒症治疗高速发展的时期，随着各种治疗方法的进展，对照组的病死率也较8年前下降不少。
尽管TESTS研究的整体结果为“阴性”，由于两项研究的目的、患者人群特征、研究进行的时间跨度等存在差异，不能否定ETASS的研究结果和胸腺肽α1的临床价值，交互作用分析提示了更为精准的获益人群。希望能够通过进一步临床探索，验证并阐明脓毒症患者的免疫受损的机制和胸腺肽α1的作用机理，为脓毒症精准的免疫调节治疗提供依据。
Q4：我想研究的目的不仅仅是研究本身去验证一个研究假说，我们重症医生还是要回归临床实践。综合TESTS研究和之前免疫调节探索研究的结果，您认为该研究为脓毒症患者免疫调节治疗带来哪些借鉴？重症医生应该如何精准选择胸腺肽α1可能获益的人群？
吴健锋教授：TESTS研究提示，60岁及以上和合并慢性基础疾病脓毒症患者可能是胸腺肽α1治疗的潜在受益者。这些患者群体通常具有更明确的免疫抑制状态和更高的病死率，更有可能从免疫调节治疗中获益。
临床实践中，我们重症医生除了要关注这些免疫受损的高危人群外，还需要注意监测脓毒症患者的免疫状态和炎症的严重程度。由于胸腺肽α1是一个可以改善患者免疫状态且不增加高炎症状态的免疫调节药物，因此我们需要总结临床研究的证据和临床实践的经验来选择合适的患者使用它。
Q5：TESTS研究目前已告一段落，除了已经取得的一些成果外，您觉得有哪些经验和教训是重症医生在以后的临床研究特别是免疫调节方面的临床研究方面值得借鉴的？
吴健锋教授：首先，脓毒症不管是在临床研究还是在临床实践方面，都存在改善空间。重症医生仍然要有乐观的态度、科学的假设、正确的研究方法不断地探索新的治疗方案。
其次，要再次认识到脓毒症是一个很不均一的临床综合征，对于特定作用机理的干预措施的探索和验证一定要精准选择合理的研究人群。
具体到胸腺肽α1的临床研究和临床实践，片面地认为应用胸腺肽α1治疗脓毒症均可获益或者均无受益都是不对或者是不完整的。我建议一方面要充分认识到免疫功能紊乱仍然是脓毒症治疗需要克服的未满足的医学需求；另一方面也要重视转化医学的观念，强调机理研究和临床探索并行的重要性和迫切性。两手都要抓，两手都要硬！
Q6：基于当前TESTS研究和其他免疫调节临床研究或探索的结果，您认为今后脓毒症免疫调节临床研究和临床实践的探索方向是什么？
吴健锋教授：在临床研究方面，以胸腺肽α1为例，未来的研究可以富集化策略探索胸腺肽α1在特定人群中的疗效和安全性，选择异质性相对较低和更可能获益的患者群开展研究。通过基线特征的分层设计和良好执行的随机化减少混杂因素的影响，通过生物标记物筛选病理生理阶段和免疫状态比较一致的脓毒症患者群进行干预，以期得到更严谨可靠和具有更高的临床实用价值的结果。
在免疫机制研究方面，要深入研究脓毒症发生发展的免疫紊乱机制，特别是持续免疫抑制状态和高炎症状态发生发展的机制，为开发新的免疫治疗药物提供理论依据。
此外，要加强重症医学、免疫学、临床药理学等多学科的合作，共同推动脓毒症免疫治疗领域的发展，为患者提供更优质的医疗服务。我们已经开始脓毒症免疫紊乱的病理生理学研究，以及胸腺肽α1在免疫平衡的生物功能研究，希望能够进一步揭示脓毒症患者免疫失衡的本质和药物治疗的靶点，探寻免疫治疗的新理论和新标记物。
随着现代医学的发展，脓毒症的院内病死率会进一步降低，但脓毒症患者出院后的长期免疫重建困难和死亡率逐步得到重视。我们需要重视脓毒症患者出院后的状态，并探索免疫调节治疗对该类患者人群是否会带来生存的受益。
值得强调的是，TESTS研究以及我们近20年来的研究成果都明确提示，无论是对人群还是对治疗结果的预测，采用富集化策略是非常重要的。这样我们才能找到适合接受胸腺肽α1或其他药物治疗的患者，进而推动免疫治疗在脓毒症治疗中的应用。
专家简介吴健锋 教授中山大学附属第一医院 重症医学科
主任医师 博士生导师 博士后合作导师
中华医学会重症医学分会委员兼副秘书长
中国研究型医院学会脓毒症与休克委员会常委
广东省医学会重症医学分会副主任委员
脓毒症免疫机制和治疗，血流动力学监测和治疗，重症大数据和智能化器械临床研发。以通讯作者或第一作者发表论文在BMJ, Signal Transduct Target Ther, Critical Care Medicine ，Critical Care等期刊，获广东省科技进步一等奖和中华医学科技奖三等奖各一项。
