一、发病机制
AD的发病机制极为复杂,涉及多种因素和假说。目前较为广泛接受的是淀粉样蛋白假说,即Aβ聚集是AD病理学的核心,但炎症、氧化应激、自噬、胆碱能假说、Tau假说等也在AD的发病过程中发挥重要作用。在AD患者大脑中,主要病理表现为老年斑(主要成分为Aβ)、神经原纤维缠结(主要成分是过度磷酸化的tau蛋白)形成,同时伴有氧化应激、炎症反应、突触损伤,最终导致突触丢失、胆碱能神经元变性死亡、脑萎缩以及学习记忆障碍和认知损伤。
二、药物治疗现状
在临床实践中,针对AD的药物治疗主要包括以下几种方案。
(一)传统药物
目前临床治疗AD主要使用胆碱酯酶抑制剂、美金刚及其他药物,下文将会详细叙述。
1.胆碱酯酶抑制剂:如多奈哌齐、卡巴拉汀和加兰他敏,通过增加突触间隙乙酰胆碱含量来改善轻中度AD患者的症状,但疗效持续时间短,AD患者平均生存期5~10年,而胆碱酯酶抑制剂仅能维持12~18个月。
2.美金刚:属于兴奋性氨基酸受体拮抗剂,用于中重度痴呆,然而有研究指出其使用或许增加患者激越和妄想行为,且费用效益存在较大争议。
3.其他:促智药物(如石杉碱甲、奥拉西坦)、抗抑郁药物(如选择性5-羟色胺重摄取抑制剂)、情感稳定药(如卡马西平)、抗焦虑失眠药(如苯二氮䓬类药物)以及改善脑血液循环药物(如银杏叶提取物、脑蛋白水解物)等,但均为对症治疗,未解决神经元变性和死亡的根本问题。
(二)新药研发进展
近年来,AD治疗药物研发取得了一些进展,部分新药已获批上市。
1.阿杜那单抗:2021年美国食品药品监督管理局加速批准阿杜那单抗用于治疗AD,但其说明书显示仅针对轻度认知障碍或轻度痴呆的早期AD患者,且尚无在更早期或更晚期治疗的安全性或有效性数据。
2.甘露特钠胶囊:中国国家药品监督管理局有条件批准甘露特钠胶囊用于轻度至中度AD,可改善认知功能。
3.仑卡奈单抗:2023年7月6日,仑卡奈单抗获美国食品药品监督管理局完全批准上市,用于治疗AD源性轻度认知障碍或轻度AD痴呆,2024年1月9日在中国获批。
这些新药的出现为AD治疗带来了新希望,但仍面临诸多挑战,如全球AD药物研发投入花费大、失败率高,1995—2021年AD药物研发总成本达425亿美元,纳入研究的235种药物中,失败率高达95%。
(三)单克隆抗体治疗
单克隆抗体的出现使AD治疗从对症治疗向对因治疗转变成为可能。以仑卡奈单抗为例,其通过Fcy受体介导小胶质细胞吞噬作用,主要清除Aβ寡聚体和原纤维,还可识别并包裹寡聚体和原纤维,阻断纤维和原纤维形成路径,从而减轻淀粉样蛋白负担。在Clart-AD临床试验中,接受仑卡奈单抗治疗的患者在多种生物标志物上表现出积极变化,如脑脊液和血浆Aβ42/40比值增加、p-Tau181数值降低、血浆GFAP数值降低、脑脊液神经颗粒素数值降低、脑脊液t-Tau数值降低等,表明其对脑内Aβ纤维沉积、神经炎症、突触功能障碍和神经退行性变等方面具有积极影响。然而,仑卡奈单抗年治疗费用较高(约19万元),且在临床应用中仍需进一步观察其长期疗效和安全性。
三、总结与展望
AD是一种复杂的神经退行性疾病,尽管目前在发病机制研究、药物治疗和新药研发方面取得了一定进展,但仍面临诸多挑战。中医药在AD治疗中的作用逐渐受到重视,其多靶点、整体调节的特点为AD治疗提供了新的思路和方法。未来的研究需要进一步深入探索AD的发病机制,加强中西医结合治疗的研究,优化药物治疗方案,提高药物疗效和安全性,同时注重早期干预,以延缓或阻止疾病的进展,改善患者的生活质量。此外,还需加大对AD研究的投入,鼓励多学科合作,共同攻克这一全球性难题。
张兰 教授
首都医科大学宣武医院
首都医科大学宣武医院药学部主任,国家药物临床试验机构副主任,首都医科大学临床流行病学与临床试验学系副主任,北京市神经药物工程技术研究中心主任。主任药师,研究员、教授、博士生导师。药理学博士,医院药事管理硕士,临床医学学士,美国哈佛医学院药物政策研究博士后。
国家药典委员会委员,首都百名科技创新领军人才,入选北京市医院管理中心“登峰”计划、新世纪百千万人才工程北京市级人选、北京市卫健委高层次卫生技术人才——学科带头人(药学)。兼任中国药理学会常务理事、北京药理学会理事长、中国智慧药学联盟主席、中国药师协会区域药学服务促进工作委员会主任委员、中国老年保健医学研究会合理用药与综合评价分会主任委员、中国药理学会抗衰老与老年痴呆专委会主任委员、中国药学会医院药学专委会委员、北京药学会智慧药学专委会主任委员、北京医学会临床药学分会副主任委员等职。兼任国家科技部、国家自然基金委、国家经信委、国家卫健委、国家医保局、国家药品审评中心专家。
长期从事临床药学、临床药理及神经药理研究,作为课题负责人承担纵向课题25项,其中7项国家级课题。作为PI,完成药物I期临床试验50余项。作为主要负责人,进行了三个自主知识产权新药的研发,并成功转让企业。获北京市科学技术一等奖1项,国家科学技术进步二等奖1项,安徽省科学技术奖一等奖1项。获授权新药国际发明专利5项、中国发明专利15项。已在国内外期刊发表论著200余篇,第一作者及通讯作者论文100余篇。
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