成果简介

通过 C(sp3)-H 官能化，直接实现对无环羰基与非活化烃的 α-烷基化，是一个既具有前景又充满挑战性的研究领域，尤其是在尝试利用铁基催化剂实现对映选择性的情况下。四川大学冯小明团队成功地确定了一种强大的手性铁络合物，可用于 2-酰基咪唑与苄基、烯丙基烃以及非活化烷烃的氧化交叉偶联。该铁 N,N-二氧化物催化剂与氧化剂结合，表现出精确的不对称诱导（高达 99% ee）和良好的相容性，产率中等至良好（高达 88% 产率）。密度泛函理论 (DFT) 计算和机理实验为 C-C 键形成的本质和对映选择性的起源提供了理论支撑。

计算方法

所有的DFT计算采用 Gaussian 09 软件进行，几何优化计算采用 B3LYP-D3 理论水平进行，对于铁元素采用 SDD 有效核势基组，其他原子采用 6-31G(d,p) 基组。频率计算也在相同的理论水平进行。单点能量计算采用 M06L/Def2-TZVP、SMD（二氯乙烷）理论水平进行。对于氧化还原电位的计算，使用了 SHE=4.33。

结果与讨论

1. 反应条件开发

该研究以2-酰基咪唑作为烯醇化物前体，二叔丁基过氧化物（DTBP）作为氧化剂开始研究（见表1）。在Fe(OTf)2的存在下，N-甲基 2-酰基咪唑 1a' 在甲苯和1,2-二氯乙烷（DCE）的混合物中于80°C下进行CDC反应，生成3a'b（见表1，条目1，产率18%）。手性N,N-二氧化物与Fe(OTf)2的组合表明，配体主链的变化可以加速脱氢交叉偶联（CDC）反应（见表1，条目2-4），特别是使用L-哌可酸衍生的L-PiiPr2（3a'b，产率47%，ee 27%）。将空间位阻和疏水性金刚烷基引入配体L-PiPr2Ad苯胺单元的对位增加了对映选择性，但降低了产率（条目5；34% 产率和37% ee）。有趣的是，N-芳基取代的2-酰基咪唑（1a'和1a）可以进一步提高对映选择性（见表1，条目6和7）。

N 2,6-二甲基苯基的2-酰基咪唑1a与甲苯产生53% ee 的产物3ab（条目8）。 此外，当使用1,1,2-三氯乙烷（TCE）代替DCE进行反应时，观察到ee值（81% ee）显著改善（条目9）。在L-PiPr2Ad-Fe(OTf)2催化剂存在下，乙苯2a与2-酰基咪唑1a的烷基化表现出更高的反应活性和立体控制性，这可能是由于更稳定的苄基，导致产物3aa的收率高达53%，dr高达7:3，且每种非对映体的对映选择性几乎相同（93% 和94% ee）（条目10）。通过增加溶剂和乙苯的量来降低2-酰基咪唑的浓度也有利于产率（条目11，产率60%）。添加10 mol% Na2SO4作为干燥剂，以帮助这种转变更具可重复性。Fe(OTf)3的效果稍差（条目12），而FeCl2则产生外消旋产物（条目13）。分批加入酰基咪唑进一步将产率提高至70%，同时保持非对映选择性和对映选择性（条目14）。与四氧N,N-二氧化物配体相比，使用氮基齿Pybox-1和三齿Pybox 2以及经典Salen配体的反应性和立体选择性较差（条目15-17）。值得注意的是，产量损失主要是由于甲基化副产物4和与1,1,2-三氯乙烷交叉偶联产物5的形成。

表格1：反应条件优化

2. 底物范围

通过优化 CDC 方法的反应参数，该研究随后探索了乙苯与其他 2-酰基咪唑的反应（图1）。取代的 (咪唑-2-基)-2-苯基乙酮与乙苯成功偶联生成 3aa-3aj，每种非对映异构体的收率良好（52-85%），对映选择性高（79-99% ee）。不幸的是，由于乙苯和手性催化剂之间缺乏相互作用，dr 值很难控制。含有 2-萘甲基、苄基、甲基和环己基的 2-环咪唑与 α 位的乙苯进行 CDC 反应，形成烷基化产物（3ka-3na），具有中等至良好的收率（59-80%）和出色的对映选择性水平（87-95.5% ee），其中苄基 3la 的非对映选择性最好达到 9:1。 该研究使用 L-PiPr3 作为最佳配体探索了甲苯与代表性 2-酰基咪唑的偶联。这些偶联可以得到相应的二烷基取代的酰基咪唑（3ab-3pb），其产率适中，ee 值略有下降。最后，通过 2-酰基咪唑1a 与乙苯2a 的克级反应来探讨其实用性，并得到了可比较的结果。通过 X 射线晶体学分析确定主要非对映异构体 3aa 的绝对构型为 (2R,3S)。

图1. 2-酰基咪唑衍生物的反应范围

接下来该研究评估了选择性烷基化对于苄基烃和其他烃的普遍性（图2）。取代的乙苯衍生物与 2-酰基咪唑1a 进行交叉偶联，得到两种非对映体（3ac、3ad、3aj-3an），收率57-88%，ee 88-98%；和 2,3-二氢-1H茚、丙苯和枯烯进行反应，产率较低，但对映选择性良好（3ae-3ag，高达 99% ee）。

图2. 碳氢化合物衍生物的反应范围

3. 机理探索

该研究进行了机理实验，以捕获在过程中可能出现的中间体和催化物质（见图3b和3c）。当(2,2,6,6-四甲基哌啶-1-基)氧基(TEMPO)引入标准反应体系时（图3b），TEMPO以90%的产率捕获产物7A并分离出来，抑制了α-烷基化过程。通过ESI-MS分析检测到了烷烃-TEMPO偶联产物。当使用过量的Fe(OTf)3代替Fe(OTf)2/DTBP氧化体系时，可以检测到相关的捕获产物7A和8，但收率下降。 然而，在标准反应体系中添加DMPO（2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-吡咯-1-氧化物）会导致产物混乱；通过与一当量Fe(OTf)3的氧化反应，鉴定出产物7B和酮衍生物7C（见图3c）。此外，分离出了少量的α-芳基偶联产物7D，而不是标准的α-烷基化产物3aa，其由乙苯的芳基产生（见图3d）。

这些实验表明在偶联步骤中存在从Fe(III)→Fe(II)的单一电子转移（SET）过程，形成了铁-烯醇化物中间体和偶联相关的自由基。在1当量纯(2R,3R)-异构产物3aa存在下，甲基取代2-咪唑1m与乙苯的反应不受影响（见图3e），表明形成的产物对反应过程没有损害，并排除了产物作为辅助配体的可能性。16回收的3aa的光学活性没有变化，表明反应系统中没有通过烯醇化进一步发生差向异构化。 接下来，进行动力学同位素效应（KIE）实验来探讨速率决定步骤。使用乙苯/d10-乙苯混合物（见图3f，上）和仅使用乙苯2a或2a-d10的两个平行反应（见图3f，下）进行的竞争性KIE研究揭示了KIE值（kH/kD）分别为2.67和2.17。当d2-酰基咪唑1a-d2进入反应体系时，只有89%的1a-d，在5分钟后观察到2和55%的3aa-d1（见图3g），可能是由于烯醇化和质子化准备就绪，这表明烯醇化物中间体的形成不是CDC反应的速率决定步骤。

图3. 合成效用与机理研究的控制实验

DFT计算提供了2-酰基咪唑烯醇化物的构型稳定性信息（见图4a）。结果显示，Z型异构体比E型异构体更稳定，而N-芳基取代略微增强了两者之间的能量差异。此外，N-2,6-二甲基苯环与Z-烯醇化物平面之间的垂直排列减少了扭转应变，并可能在空间位阻方面有所贡献，有助于对映体控制。 在一系列机理研究的基础上，图4c描绘了一个合理的催化循环。首先，通过芬顿型反应，L-PiPr2Ad-Fe(OTf)2和DTBP生成L*-Fe(III)物质，同时生成tBuO-和tBuO•物质。

从L*-Fe(II)到L*-Fe(III)的氧化可能很容易发生，因为计算出的标准氧化还原电位随N,N'-二氧化物的配位而急剧下降（相对于SHE：[L*-Fe(III)(OTf)2/L*-Fe(II)(OTf)2] = -0.3 e.v. vs Fe(III)(OTf)2(H2O)4 /Fe(II)(OTf)2(H2O)4 = 1.4 e.v.）（详见SI 13）。2-酰基咪唑 (1a) 在tBuO-阴离子的帮助下进行去质子化和烯醇化，与铁物质配位后生成中间体A。配体到金属电荷转移 (LMCT) 过程 [L*-Fe(III)-烯醇化物] A ⇆ [L*-Fe(II)-α-酮烷基] A’ 可能发生。同时，叔丁氧基自由基 (tBuO−H: BDE = 105.7 ± 0.7 kcal/mol) 实现苄基CH键断裂 (PhCH2−H: BDE = 89.8 ± 0.6 kcal/mol)，得到烷基。

图4. 提出的机理和DFT计算

此外，该研究还进行了 DFT 计算，以深入了解配合物 A 的电子特性（见图4c）。首先，A(A’)的基态被计算为六重态。其次，除铁中心外，α-碳原子上的自旋密度为0.34。这表明当烯醇化物与铁中心结合时，LMCT 过程发生，产生碳自由基物种 A'，这与自由基捕获实验一致。第三，检查了取代基对碳自由基的影响。用 4-F-苯基（自旋群体 = 0.33）或 Me（自旋群体 = 0.3）取代烯醇化物的苯基不会改变 A' 的自由基特征（详细信息请参见 SI 13）。最后，还检查了 A' 和苄基自由基的反应（见图4d）。沿着接近 A' 的自由基，发现了范德墙中间体。与烯醇化物Re面(自由基)的自由基耦合比Si面的能量高1.1kcal/mol，是更有利的。这是由于 N,N-二氧化物配体的酰胺部分上的自由基和取代基之间的空间排斥所致。

结论展望

这项研究报告了一种通过脱氢交叉偶联实现的无环 2-酰基咪唑的不对称 α-烷基化的新方法。该研究采用了一种高效的催化平台（易获得且可调节的 N,N-二氧化物-Fe(OTf)2 催化剂）实现这 一反应。该方法能够激活苯甲基、烯丙基烃和非活化烷烃中多种惰性 C(sp3)–H 键，实现了显著的对映选择性（最高可达 99% ee）。这一研究提供了从基础材料出发，通过最小步骤和最小废物生成的优雅而直接的合成路径，用于制备光学活性化合物。机理研究表明，这一过程牵涉到手性铁物种和亚铁物种之间的自由基-自由基交叉偶联途径。

文献信息

Xu, N., Pu, M., Yu, H., Yang, G., Liu, X., & Feng, X. Iron‐Catalyzed Asymmetric α‐Alkylation of 2‐Acylimidazoles via Dehydrogenative Radical Cross‐Coupling with Alkanes. Angewandte Chemie, e202314256. DOI：https://doi.org/10.1002/ange.202314256